ACTIVE-I的启示.ppt

1、ACTIVE-I研究的启示ARB在房颤综合防治中的地位,陕西省人民医院心内科 王军奎,我国流行病学调查,对中国14个省市29079人抽样调查显示，我国房颤患病率为0.77% 根据1990年标准人口构成标准化后患病率为0.61% 男性房颤总患病率高于女性(p=0.013),周自强等，中华内科杂志2004, 43(7): 491-494,中国：房颤患病大国,Singh BN. Eur Heart J. 2008;10:H2-H3.,USA 3,000,000 patients with NVAF,Triple or quadruple number of patients for 2050,W E

2、UROPE 4,500,000 patients with NVAF,CHINA 8,000,000 patients with NVAF,JAPAN 1,500,000 patients with NVAF,NVAF=非瓣膜性房颤,房颤增加心脑血管发病率和病死率,房颤增加卒中1和心衰2风险；房颤增加心血管病死率3-6,1. Wolf 86:527-532,纠正病因和诱因 复律及维持窦律（药物和非药物） 控制心室率 预防血栓栓塞并发症,房颤的治疗策略,房颤综合防治面临的挑战,如何更有效预防房颤发生？ 房颤的上游治疗 一级预防-减少新发房颤；二级预防-减少房颤复发 如何更有效降低心脑血管事件？

3、房颤的下游控制 最大程度地降低脑卒中、心衰和死亡风险,抗心律失常药物疗效有限，致心律失常作用,抗凝治疗应用比例50,大量证据表明ARB和ACEI有以下作用 一级预防 (新发房颤) 高血压伴充血性心力衰竭或高心血管风险患者 二级预防 (房颤复发) 阵发性房颤、心脏电复律、导管消融后 尚无研究评估ARB或ACEI对心脑血管事件和死亡风险的疗效，ACTIVE-I研究填补了这一缺憾,ARB/ACEI治疗房颤的研究现状,氯吡格雷和厄贝沙坦预防心房颤动患者心血管事件研究,ACTIVE I 厄贝沙坦或安慰剂 (n=9024),ACTIVE W 氯吡格雷+ASA 或 OAC (n=6507),ACTIVE 研

4、究计划: 3项试验,有记录的 AF + 1 危险因素: 年龄 75, 高血压, 既往卒中/TIA, LVEF45, PAD, 年龄55-74 + CAD或糖尿病,有OAC的禁忌症 或不愿使用,ACTIVE A 氯吡格雷+ASA 或 ASA (n=7554),无ACTIVE I的排除标准,部分析因设计,ACTIVE-I研究目的,目的 评估厄贝沙坦与安慰剂相比，降低心脑血管事件 和死亡风险的作用,The ACTIVE Investigators. AHJ. 2006;151(6):1187-93,ACTIVE-I是一个房颤下游的治疗研究,高血压 心房颤动,卒中、心梗、心血管死亡,ACTIVE-I入

5、选标准,The ACTIVE Investigators. AHJ. 2006;151(6):1187-93,房颤: 持续性、阵发性或永久性 合并心血管高危因素（至少有以下一项） 年龄 75 岁 原发性高血压 脑卒中史、一过性脑缺血发作史、非中枢神经系统血栓 左心室收缩功能异常伴左室射血分数45% 外周血管疾病(外周动脉血运重建史，截肢或间歇性跛行且踝臂收缩压比值0.9) 55-74岁且有以下任一项 需要药物治疗的糖尿病或 心梗史或冠心病史,12,符合研究的标准,入选： 所有符合ACTIVE W 或 ACTIVE A标准的患者 收缩压 110 mm Hg 排除： 已经使用血管紧张素受体拮抗剂，

6、强制适应症或既往不能耐受 主要终点： 首次出现卒中、心梗或心血管死亡 首次出现卒中、心梗、心血管死亡或心衰住院,ACTIVE-I基线特征,ACTIVE I基线特征,年龄（平均）69.569.6 %女性39.239.3 AF-永久性（%）66.064.4 -阵发性（%）19.620.5 -持续性（%）14.314.9 窦性心律（%）18.719.6 心衰（%）32.331.6 CHADS风险评分1.991.97 SBP/DBP138/83138/82 心率75.374.9,厄贝沙坦 (n=4518),安慰剂 （n=4498),*4803例患者具有左心室功能的数据,ACTIVE I基线用药情况,A

7、CEI 60.260.6 受体阻滞剂 54.454.6 利尿剂 54.354.1 CCB 27.027.2 受体阻滞剂/血管扩张剂 11.911.1 阿司匹林 58.759.3 维生素K拮抗剂 22.723.1 抗心律失常药物 22.723.1 地高辛 35.134.7,厄贝沙坦 (n=4518) %,安慰剂 （n=4498) %,卒中/心梗/心血管死亡,累积危险发生率,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,# 危险人群 P 4498 I 4518,4195 4220,3912 3925,3647 3669,2736 2781,2160 21

8、69,HR = 0.99 p = 0.846,5.4/年,卒中/心梗/心血管死亡加心衰住院,累积危险发生率,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,# 危险人群 P 4498 I 4518,4035 4064,3690 3741,3402 3466,2522 2598,1979 2018,HR = 0.94 p = 0.122,0.5,厄贝沙坦降低心衰住院风险,累积危险发生率,0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,# 危险人群 P 4498 I 4518,4132 4179,3841

9、3896,3609 3654,2691 2769,2125 2161,HR = 0.86 p = 0.018,14,厄贝沙坦降低卒中/TIA/非CNS栓塞风险,累积危险发生率,0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,# 危险人群 P 4498 I 4518,4149 4207,3847 3891,3584 3621,2684 2744,2117 2146,HR = 0.87 p = 0.024,13,卒中/心梗/心血管死亡 首发事件 963 5.4 963 5.4 0.99 0.91-1.08 0.846 复发事件 1100 24.3

10、1122 24.9 0.97 0.89-1.07 0.579 卒中/心梗/心血管死亡+心衰住院 首发事件 1236 7.3 1291 7.7 0.94 0.87-1.02 0.846 复发事件 1791 39.6 1992 44.3 0.89 0.82-0.98 0.016,厄贝沙坦 (n=4518) n %/年,安慰剂 （n=4498) n %/年,危险比,*分数平均模型,95%CI,P值,厄贝沙坦降低心脑血管事件复发,厄贝沙坦降低因心血管病住院,住院数 3817 4059 -242 0.003 平均住院天数 9.55 9.85 -0.3 0.253 住院总天数 36440 39971 -3

11、531 0.000,厄贝沙坦 (n=4518) n %/年,安慰剂 （n=4498) n %/年,差异,P值,两组永久中止研究用药比例无差异,累积危险发生率,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,# 危险人群 P 4498 I 4518,3735 3705,3338 3294,2995 2972,2123 2149,1623 1611,p = 0.86,厄贝沙坦耐受性与安慰剂相当,23,ACTIVE-I研究结果,9016例血压获得控制的房颤患者，厄贝沙坦与安慰剂相比 两组血压相差3/2mmHg 降低卒中、心梗或心血管死亡主要复合终点无

12、显著性差异 降低心衰住院风险达14%(P=0.018) 降低卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点达13 %(P=0.024) 降低心脑血管事件复发达11 %(P=0.016) 因心血管病住院次数(P=0.003)和天数减少(P0.001) 患者对厄贝沙坦耐受良好,与安慰剂相似,The ACTIVE Steering Committee. ESC hotline III,如何看待ACTIVE I研究 主要终点无显著性差异 次要终点显示降低心脑血管事件？,问题与讨论(一), 在ACTIVE-I研究中，主要终点未达到 预期结果的原因是什么？,尽管主要终点中的心力衰竭事件显著减少，但是主要终点中的重要组

13、成部分卒中和心肌梗死没有减少，稀释了总的结果,主要终点的组成,卒中 380 2.1 411 2.3 0.92 0.80-1.05 0.213 心梗 143 0.8 135 0.7 1.05 0.83-1.33 0.675 心血管死亡 666 3.6 646 3.5 1.02 0.92-1.14 0.674 心衰住院 482 2.7 551 3.2 0.86 0.76-0.98 0.018,厄贝沙坦 (n=4518) n %/年,安慰剂 （n=4498) n %/年,危险比,95%CI,P值,问题与讨论(二), 为什么卒中发生没有减少？,心房颤动患者发生的卒中，大部分(2/3以上)是由于心房内血

14、栓脱落导致的脑栓塞，不同于与高血压有密切关系的其它类型卒中 而且，ACTIVE-I的患者处在充分抗凝/抗血小板和良好血压控制和RAS阻断治疗情况下,0,1,2,3,4,累积危险比,HR=0.89 P=0.014,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,年,安慰剂+阿司匹林,氯吡格雷+阿司匹林,ACTIVE A结果：主要终点卒中、非CNS栓塞、心肌梗死和心血管死亡降低,The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-78,0,1,2,3,4,累积危险比,HR=0.72 P=0.00002,0.0,0.05,0.10,0.15,安慰剂+阿斯

15、匹林,氯吡格雷+阿斯匹林,年,ACTIVE A结果卒中降低,The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-78,ACTIVE W结果卒中、非CNS栓塞、心肌梗死和心血管死亡降低,累积危险比,年,3.93 %/年,5.60 %/年,RR = 1.44 P = 0.0003,氯吡格雷+阿司匹林,The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators* Lancet 2006; 367: 190312,ACTIVE W结果卒中或栓塞降低,累积危险比,RR = 1.40 P

16、 = 0.0001,2.39 %/年,1.40 %/年,氯吡格雷+阿司匹林,The ACTIVE Investigators. Lancet 2006; 367: 190312,年,房颤患者卒中发生与血压水平,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,100,110,120,130,140,150,160,平均收缩压(mmHg),事件发生率(%/年),SPORTIF III/V：高血压与卒中及栓塞事件发生风险,Lip GY et al. Eur Heart J. 2007 Mar;28(6):752-9.,试验中血压自基线的变化,基线 收缩压 138.3 138.2

17、舒张压 82.6 82.2 收缩压变化 -6.84 -3.93 -2.91 舒张压变化 -4.51 -2.62 -1.88,厄贝沙坦 (n=4518) %,安慰剂 （n=4498) %,差异,问题与讨论(三), 在大规模硬终点事件的临床试验中,次要终点究竟有何价值 ?,次要终点采用比主要终点更多的事件或主要终点的各组成部分, 能揭示主要终点无显著性差异时的研究结果, 或者揭示主要终点显著性差异的产生来源, 因此对解读结果以及深入研究也有重要意义。,ACTIVE I研究 对房颤综合防治的启示？,高血压 左心室肥厚 左心房增大 心房颤动 心脑血管事件,ACTIVE I的临床意义(一),早期降压 带

18、来更多益处,心脑血管事件 降低13-14%,ACTIVE A/W研究 86.8合并高血压,ACTIVE I研究 血压控制良好138/82mmHg,降压药 2个,厄贝沙坦 - 3/2mmHg,ECV: 心律电转复,Marcelle D Smit and Isabelle C Van Gelder. Upstream therapy of atrial fibrillation. Cardiovasc Ther 2009,7(7):763-778,高血压 心衰,+20,+15,+5,+10,重构,ECV,ECV,AF,永久性,持续性,F,阵发性,SR,AF,AF,重构开始,年,心房重构在房颤发作前

19、已持续存在,约50%以上房颤患者合并高血压,1. Hohnloser SH, et al. Lancet. 2000; 356:1789-94 2. Carlsson J, et al. J Am Coll Cardiol. 2003; 41:1690-6 3. Wyse DG, et al. N Engl J Med. 2002; 347:1825-33 4. Van Gelder IC, et al. Am Heart J. 2006; 152:420-6 5. Opolski Chest. 2004;126;476 6. Robby N, et al. Eurheartj. 2006;2

20、7:953-942 7. S. H. Hohnloser et al. N Engl J Med 360;7 feb 12 2009(online),80,高血压患者 (%),60,40,20,0,49,55,62.6,64.4,51,71,PIAF,RACE,STAF,HOT CAF,AFFIRM predominant,AFFIRM overall,CHARM,RECORD AF,Heart Survey,ACTIVE i,ATHENA,51.8,68,86.6,86.3,90,63,多项研究显示高血压显著增加房颤风险,Savelieva I 250:369-372,与无高血压患者相比，高

21、血压患者房颤风险显著增加,CH 研究 (全部房颤),CH研究 (新发生房颤),Framingham 研究,Manitoba 随访研究,Rotterdam/ Goteborg研究,房颤风险增加比例 (%),Q1:平均收缩压84.0-122.6 Q2:平均收缩压122.7-131.3 Q3:平均收缩压131.4-140.7 Q4:平均收缩压140.7-191.7,Gregory Y.H. Lip.European Heart Journal.2007(28):752-759,累积发生率(%/年),Q1 Q2 Q3 Q4,HR: 1.83 95%CI: 1.22-2.74,高血压显著增加房颤患者脑血

22、管事件 SPORTIF IIIV研究,年,高血压,ACTIVE I的临床意义(二),ARB多环节干预、预防和治疗并重,预防心脑血管事件(ACTIVE I研究),预防房颤复发(Fogari、 Madrid研究）,预防新发房颤 (LIFE、VALUE、CHARM研究),心房颤动,心脑血管事件,RAAS: 肾素血管紧张素醛固酮系统,高血压和房颤有共同的病理生理基础1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活化 舒张功能障碍导致心房牵张或扩张 炎症 易发生血栓,Boos CJ 19:855-859,高血压和房颤均与RAAS过度激活相关,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,0.57(0.3

23、9-0.82) 0.72(0.60-0.85) 0.82(0.70-0.97) 0.81(0.759-0.865),0.56(0.37-0.85) 0.57(0.37-0.89) 0.684(0.594-0.787),0.88(0.66-1.19) 0.94(0.720-1.23) 0.769(0.686-0.992),0.52(0.35-0.79) 0.491(0.334-0.720),总数： 7个研究，24849名患者 11个研究，47457名患者 9个研究，72469名患者 11个研究，55971名患者,初发心衰,再发房颤,初发高血压,不包括： VALUE HOPE CAPRAF GIS

24、SI-AF TRANSCEND,Madrid,2004 Healey,2005 Anand,2006 Jibrini,2008,Madrid et al,PACE 2004;27:1406-1410 Healey JS et al,JACC 2005;45:1832-9 Anand K et al,AHJ 2006;152:217-222 Jibrini MB et al Am J Ther 2008;15:36-43,荟萃分析: ARB/ACEI可有效预防AF,Use of Irbesartan to Maintain Sinus Rhythm in Patients With Long-L

25、asting Persistent Atrial Fibrillation: A Prospective and Randomized Study Circulation 2002;106;331-336,长期持续性房颤患者使用厄贝沙坦 可有效维持窦性节律,厄贝沙坦显著增加房颤未复发患者比例,Madrid AH,et al.Circulation. 2002 ;106;331-336,房颤未复发患者比例(%),胺碘酮+安博维(N=79),胺碘酮(N=75) 两组比较P=0.007,随访时间 (天),既往临床研究大多集中在降低房颤患者中风，但心衰是房颤更常见且被忽视的并发症 抗凝/抗血小板治疗不能改善心房颤动患者的心功能，更不能有效预防心力衰竭发生 ACTIVE I研究首次证实厄贝沙坦可有效降低房颤患者