靶向药物的历史由来及现状

1、靶向药物的历史由来及现状靶向药物的历史由来及现状众所周知 ,恶性肿瘤已成为威胁人类健康的主要疾病,其治疗方法也成为人们所关注的热点之一。传统的化疗与放疗由于缺乏特异性,取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。近年来 ,生物治疗作为继手术、放疗、化疗等传统疗法之外的第四种治疗手段 ,在肿瘤的综合治疗中发挥着日渐重要的作用 ,并越来越受到人们的重视。 生物治疗的一个重大进展就是分子靶向治疗药物的成功应用 , 随着对肿瘤分子生物学行为的不断深入研究 ,发现了多个可用于治疗的特异性靶位点 , 目前最常用的分子靶向治疗药物有Iressa (ZD1839,Gefitinib)、 OSI774、Her

2、ceptin(Trastuzumab,贺赛汀 )、 IMC-C225(cetuximab, Erbitux)、Rituximab 等。生物化疗 (Biochemotherapy)就是生物治疗与化学治疗联合应用于恶性肿瘤治疗的全新综合治疗模式 ,就是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部位与发展趋势,结合病人的全身情况与分子生物学行为,有计划地联合应用化疗药物与生物制剂进行治疗 ,以取得最好的治疗效果,达到最大限度地改善病人生存质量的目的。目前已有研究表明 ,将分子靶向药物与化疗联合应用可明显提高肿瘤的疗效。以下介绍几种常见肿瘤的分子靶向治疗及生物化疗新进展。肺癌肺癌就是目前发病率与死亡率最高的恶

3、性肿瘤,目前用于肺癌治疗的分子靶向药物主要有 Iressa (ZD1839,Gefitinib)、OSI774、Herceptin(Trastuzumab,贺赛汀 )、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)等。Iressa (ZD1839,Gefitinib)就是一种口服表皮 生长 因子 受体 - 酪 氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂 ,属小分子化合物 ,2003 年 5 月被 FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的、 EGFR高表达的晚期非小细胞肺癌。采用单药Iressa 治疗142 例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的期临床试验结果显示:采用 250

4、mg/d 与 500mg/d 剂量组的显效率 (CR+PR分)别为 14%(9/66) 与 8% (6/76), 女性与未吸烟者有更好的疗效 ;采用 ZD1839联合化疗 ,对化疗没有益处 ,因此 ,不提倡化疗与ZD1839 联用 ;另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率 ;采用ZD1839 治疗NSCLC,还可提高患者的生活质量 ;ZD1839 联合放疗治疗 NSCLC,对放疗有增敏效应。 Iressa 的主要毒副作用为消化道反应与痤疮样皮疹 ,患者均容易耐受。靶向药物的历史由来及现状OSI-774 (Tarceva, erlotinib,

5、R 1415,CP 358774, NSC718781) 也就是一种表皮生长因子受体 -酪氨酸激酶 (EGFR-TK)拮抗剂 ,属小分子化合物 ,2002 年 9 月 ,美国FDA 批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。一项OSI-774 单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的?期临床试验研究结果显示:显效率12、3%,稳定率 38、6%;另有一项 OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的?期临床试验研究结果显示 :显效率 26%,且患者均容易耐受。多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中 ,主要的联用药物有泰素帝、 健择 +顺铂 ,卡铂 +泰素。L、 Forero 等的临

6、床研究结果表明 ,联 合 OSI-774、泰素与卡铂治疗 9 例肺癌患者 ,在第一周期的 OSI-774 治疗前 3 天给予泰素与卡铂治疗 ,1 例非小细胞肺癌患者接近 CR,1 例非小细胞肺癌患者与 1 例阴茎癌患者达到 MR,病情稳定超过 4 个月 ,OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。由于 16%-57%的 NSCLC病人存在 HER-2/neu 的过度表达 ,因此也有大量的临床试验研究将针对 Her-2/neu 蛋白的单克隆抗体 Herceptin 用于 NSCLC的治疗。临床试验证实 ,Herceptin 与化疗药物联用于 NSCLC的治疗就是安全与可行的。美国东部肿瘤协作组曾进

7、行一项 ?期临床试验研究 :将 Herceptin 与卡铂 +泰素方案联合用于晚期 NSCLC,结果显示 :显效率 24、5%,对比单用卡铂 +泰素方案无明显优势 , 但在 HER-2/neu(+)的患者中 ,联合 Herceptin 要优于单用卡铂 +泰素方案 ,且无明显增加化疗的毒副作用。此外 ,还有多项临床研究将 Herceptin 与泰素帝、健择 + 顺铂等化疗药联合应用 ,结果证实在 HER-2/neu(+)的患者中 ,Herceptin 与化疗联合应用较单用化疗可提高 OR率。IMC-C225 (cetuximab, Erbitux)就是目前临床上最为先进的抗 EGFR人/ 鼠嵌合

8、单克隆抗体 ,有一系列的临床试验研究 , 将 IMC-C225 联合放疗或化疗用于头颈部肿瘤与肺癌 ,E、 S、 Kim 等采用 IMC-C225联合泰素帝治疗20 例化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者,显效率 (PR)为 20% (4 例 ),30%的患者 (6 例 )病情稳定 (SD)。IMC-C225副作用主要为皮疹 ,患者易耐受。乳腺癌Her-2/neu(c-erb-B2)基因为乳腺癌的主要致病相关基因,其产物 Her-2 蛋白在20%30的患者中有过表达现象 ,此现象往往提示肿瘤的恶性程度高 ,进展迅速 , 化疗缓解期缩短 ,无病生存期与总生存期缩短。 由于 HER-2/neu 蛋白位于

9、细胞表面 ,靶向药物的历史由来及现状易被抗体接近 ,故 HER-2蛋白可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。目前针对HER-2蛋白的靶向性治疗的最主要方法为单克隆抗体,Herceptin 即就是此类分子靶向治疗药物的代表。目前 Herceptin 治疗的推荐用法为 :首剂 4mg/kg, 静脉滴注 ,以后每周维持剂量 2mg/kg, 可一直应用至疾病进展为止。 I、期临床试验表明 ,Herceptin 用于既往接受过较多治疗的 Her-2 高表达转移性乳腺癌的解救治疗 ,单药有效率在 15%18,中位缓解期为 9、1 个月 ,中位生存期为 13 个月 ;主要的不良事件为首次输注后的发热与寒战 (40),

10、以及心脏毒性 (4、7)。且 Herceptin 的单药有效率根据肿瘤 Her-2 的阳性强度而有所不同 ,Her-2(+)的患者治疗有效率较 Her-2(+)的患者高。大量的临床研究表明 ,Herceptin 与细胞毒性药物联合应用可产生更大的临床疗效 ,尤其就是可改善生存情况。 据文献报道 ,herceptin 与诺维本 (NVB,长春瑞滨 )、健择 (GEM)、希罗达 (Xeloda)、紫杉醇 (TAX)等化疗药物联合应用有明确的疗效 ,且疗效优于单用 herceptin 或单 用化 疗 。 Burstein 等 联合应用 Herceptin 与NVB(Herceptin 首剂 4mg/

11、kg, 以后 2mgkg-1 w-1 维持 ,NVB 25mg m-2 w-1)治疗转移性乳腺癌的期临床研究结果显示 ,上 述方案治疗 MBC 的总缓解率可达 75 (CR 5%,PR 70 ),其中 Her-2(+)的患者的总反应率为 80 ,Her-2(+)的患者为 55。并有研究显示 ,在 Her-2 阳性的患者中 ,TAX与标准剂量的 Herceptin 联用总反应率可达 83,且 CR率较单药 TAX者有明显升高。另外 ,Herceptin 加 GEM、Xeloda 等方案的临床研究也在进行中。罗荣城等应用 Herceptin 联合 TAX、 NVB、GEM、Xeloda 等药物治疗

12、 Her-2/neu 过度表达的转移性乳腺癌 ,总缓解率 (CR+PR)为 69、77(30/43),其中 Herceptin+Taxol方案的缓解率为 68、18 (15/22),Herceptin+NVB(盖诺 )方案为 70(7/10),Herceptin+Xeloda 方案为 80(4/5),Herceptin+Gem(泽菲 )方案为 66、67(4/6),且一般 her-2(+)患者的治疗有效率均相对于 Her-2(+)的患者较高。在美国的一项研究中 ,应用 Herceptin 联合 GMZ 治疗 28 例乳腺癌病人 ,其中 CR 1 例(4),PR 9 例 (32 ),6 例(21

13、)稳定 ;Bangemann等应用 Herceptin+Xeloda治疗 MBC,总反应率可达 53%62。淋巴瘤Rituximab 就是一种针对 CD20的人 / 鼠嵌合单抗 ,就是近年来治疗低度恶性淋靶向药物的历史由来及现状巴瘤的最重要进展。 它可以特异性地结合 B 细胞表面地 CD20抗原 ,通过直接诱导细胞凋亡、介导 ADCC及 CDC效应等机制清除 B 淋巴细胞。对于反复化疗后仍复发的低度恶性 B 细胞淋巴瘤 ,有研究报道 ,Rituximab 单药作为一线治疗低度恶性 B 细胞淋 巴瘤 ,有效与稳定者维持治疗 6 个月 ,6 周时评价有效率 47,其中 6为CR;6个月后评价总有效

14、率为 73%,其中 37为 CR。无进展缓解期可达 34 个月 ,且患者极易耐受。 Rituximab 与化疗合并可提高疗效。 Rituximab 与 CHOP方案联用治疗低度恶性 B 细胞淋巴瘤 ,总有效率达 95%,其中 CR为 55%。PCR显示 ,此联合方案可清除 bcl-2 阳性细胞 ;另有研究表明 ,联合 Rituximab 与氟达拉滨 ,有效率可达93%,其中 CR为 80%,此方案同样可清除 bcl-2 阳性细胞。另有研究联合 Rituximab与 IL-2 治疗滤泡型非霍奇金氏淋巴瘤也取得满意疗效 ,有效率达 55%,患者容易耐受。在 38 届 ASCO会议上 ,有不少采用 Rituximab 与化疗联用治疗 B 细胞淋巴瘤的临床试验报道 ,均显示有较好疗效。另外 ,R、 Drapkin 等人采用 Ritux