脂肪干细胞的研究进展

1、1088 第 22卷第 10期医学研究 生学 报2009年 10月JournalofMedicalPostgraduates综述 脂肪干细胞的研究进展张 勇综述， 赵建宁审校V0l_22 No100ct2009(南京军区南京总医院骨科，江苏南京 210002)摘要：脂肪干细胞 (ADSC)是一种来源广泛、含量丰富、分离简单的间充质干细胞 (MSC)，可能是组织工程的理想种子细胞。文 中回顾了 ADSC的分离 、培养、鉴定、多向分化潜能、临床应用前景和存在的问题，以求推动 ADSC作用机制的研究，为其临床应用提供理论依据。关键词：脂肪干细胞；组织 T程 ；种子细胞中图分类号： R3292文献标识

2、码： A文章编号： 10088199(2009)101088-05Progressin researchesofadipose-derivedstem celsZHANG Yong reviewing，ZHA0 Jianning checking(DepartmentofOrthopedics，Jinling Hospital，Nanjing210002，Jiangsu，China)Abstract： Adiposederivedstem cels(ADSC)canbeeasilyobtainedinlargequantitiesandwithminimaldiscomfort Asseed-

3、cels，ADSCs may bewellsuited to tissueengineering and regenerative medical applicationsThisarticle presents an overview ofthe isolation，expansion，characterization，diferentia tion and application prospectsofADSCs，aswellasthe existing challengesin theirstudies，in an attemptto promote theirclinicalappli

4、cationsKey words： Adiposederived stem cell； Tissue engineering； Seed-cell0 引言脂肪干细胞 (adiposederived stem cels，ADSC)是存在于脂肪组织中的间充质干细胞(mesenchymalstem cels，MSC)，具有多向分化的潜能。该细胞由Zuk等 于 2001年首次从人抽脂术中抽取的脂肪组织悬液中分离获得。目前 ，发现 ADSC广泛分布于不同物种，如人、鼠、猪、犬及兔等不同部位的脂肪组织中。由于提取方法简单、创伤小、获得的细胞数量大，ADSC已成为组织工程中种子细胞研究的热点 。1 ADSC

5、的分离和培养及鉴定11 ADSC的分离 分离 ADSC的脂肪组织主要来源于抽脂术后废弃和切取的脂肪组织。从脂肪组织中分离细胞的方法最早由 Rodbel等 于20世纪60年代报道，随后又不断的被改进 。显然，良好的分离技术可获得更多数量的 ADSC，保证 ADSC的活性功能和维持其多向分化潜能。脂肪组织供体的收稿日期： 2009494-02； 修订日期： 2009-0601-基金项目： 全军“十一五”重点攻关项目基金资助 (批准号 ：06G043)作者简介： 张 勇(1973一)，男，安徽当涂人，主治医师，医学博士研究生，从事骨科专业。通讯作者：赵建宁(I957一)，男，江苏南京人，主任医师，教

6、授，医学硕士，博士研究生导师，从事骨科专业。E l63con第 10期张 勇，等 脂肪干细胞的研究进展差异可能也影响分离的 ADSC活性。一 般认为，ADSC的附着和增殖能力随供体年龄增加而降低 。但 Aust等 认为，ADSC的衰老与供体的体质指数呈负相关，而与年龄无关。由于不同部位脂肪组织的生物代谢特点不同，来源于不同部位的 ADSC数量和分化潜能可能不同。Schipper等 发现，与腹部、大腿和乳房来源的脂肪组织相比，人前臂脂肪组织中含有更多的 ADSC。有研究还发现，不同脂肪组织中的 ADSC含量不同。ADSC在 鼠白色脂肪组织中的含量明显高于棕色脂肪组织“。12 ADSC的培养 AD

7、SC在培养过程中，同样需要保持细胞增殖活性和多向分化潜能。很 明显，培养条件是影响 ADSC的重要因素。Lee等 发现，与仪MEM 相比，LDMEM可能更适合培养 ADSC。培养液中的成分可能对 ADSC有 影响。Mischen等 报道，低糖可能更有利于维持 ADSC的多分化潜能，而培养液中的抗生素对 ADSC的细胞表型和分化能力无影响 J。 目前，对最佳的培养血清浓度还不清楚。有报道，25血清浓度可能使 ADSC向脂肪细胞分化，而低氧低血清可增加 ADSC的凋亡_9，mJ。由于 ADSC在体 内常用于低氧环境中，有学者还研究了氧浓度对 ADSC的影响，发现氧浓度和血清浓度过高、过低均不利于维

8、持 ADSC的生物特性 J。研究发现 ，低密度种植可避免细胞克隆间的相互作用，可能更有利于培养 ADSC 川。多数学者报道，传代次数对 ADSC的增殖分化影响不大。但也有学者认为，第 3代 ADSC的增殖 活性最高。有研究发现，长时间培养可逐渐降低 ADSC的干细胞基因，如 Sox一2、Rex-1、FGF-4、Nanog、Nestin、BST-1、FZD9和 Oct-4的表达，表明 ADSC的分化能力下降了。最近，有学者发现，经硒处理后的 ADSC增殖活性和多向分化能力均明显增强，其机制可能是通过抑制 SAPKJNK和调节 K12和 AKt信号通路发挥作用-。ADSC的需求量大，常需冻存 。研

9、究表明，长时间冻存对 ADSC的表型 、增殖和分化没有影响。有学者比较不同冻存液对 ADSC的影 响，结果发现CelBanker2冻存液保存的 ADSC活性最高，但各冻存液对 ADSC的分化能力没有影响 。13 ADSC的鉴定131 ADSC的细胞标记物 ADSC是来源于中胚层的 MSC。人的 ADSC和骨髓来源的问充质干细胞 (bonemarow mesenchymalstem cels，BMSC)表面抗原 90 以上都是一致的。但有学者发现 ADSC存在 CD49d，不存 在 CD106，而 BMSC情 况正相1089反 。有研究表明 ，不同来源和分离培养的 ADSC 表面抗原基本是一致的

10、，其中，STRO1、CD105、CD166、CD177等为多向分化标志，表明 ADSC具有多向分化潜能。已经证实 CD177是一种干细胞 因子受体，在全能或多能干细胞中表达，包括胚胎干细胞(embryonicstem cels，ESC)，而且 ADSC还表达ESC的标记物，如 OCT34，Nanog和 REX1161，这可能是 ADSC跨胚层分化的分子基础。目前 尚未发现 ADSC的特 异细胞标记物。一般认为，ADSC不表达 CD31和 CD34等分子 ，因此，ADSC可能没有造血干细胞特性。但最近有研究发现，ADSC的标记物会随着培养时间的延长而有所改变。早期原代培养的 ADSC(也称为 S

11、VF)中存在造血干细胞以及内皮祖细胞的标志分子，培养 35d后 显著下降 l ，这可能与原代培养的 ADSC含有多种细胞成分有关。但也提示 ADSC可能存在不 同的“干细胞亚群”_l 。在 SVF中已发现 CD34 和 CD34一细胞群里均含有 ADSC。有学者报道，根据细胞表面标记物已成功从 ADSC中筛选 出特定的“干细胞亚群” 。另外 ，对于人 ADSC是否表达 STRO一1还存在争议。这说 明文献报道的 ADSC细胞标记物的差异也可能与检测技术有关。因此，对于差异表达的ADSC细胞标记物还需进一步研究证实。132 其他鉴定方法 众所周知，干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定

12、条件下，它可以分化成多种功能细胞。由于目前尚未发现 ADSC 的特异细胞标记物，因此，通过诱导细胞分化为多种成熟功能细胞的方法可鉴定获得 ADSC 。2 ADSC的多向分化潜能21 向软骨细胞分化 多次传代后的 ADSC仍能保持向软骨分化的能力。Liu等 研究表 明，ADSC向软骨分化后，长时间培养，其软骨细胞表型稳定。有研究发现，不同部位来源的 ADSC诱 导成软骨细胞能力不同，关节周围组织来源的诱导成软骨的能力更强 。最近还有报道发现，关节周围组织来源的 MSC的基因图谱与关节软骨相似 。目前，对于 ADSC和 BMSC，哪种细胞更适合软骨组织工程还存在争议。由于体内关节软骨处于相对缺血缺

13、氧环境中，有学者发现，ADSC比BMSC更能耐受无血清引起的凋亡，其增殖能力更强 。低 氧可显著提高被诱导的 ADSC中蛋 白多糖和 型胶原的合成 ，而且 ADSC的提取方法简单 、创伤小、获得的细胞数更多，可不经体外扩增直接应用，避免了体外长时问培养的不利影响，更加安全l090医学研究生学报可靠。试验表明，脂肪组织中干细胞的数量至少是骨髓的 500多倍 ，所以，ADSC可能更适合于软骨组织工程。改进体外诱导 ADSC成软 骨细胞的条件，促进ADSC向软骨细胞分化，使诱导后细胞的生物特性与软骨细胞一致，对软骨组织工程具有重要意义。般认为，低浓度胎牛血清有利于 ADSC向软骨细胞分化。但最近国内

14、有学者报道，含 10 FBS的软骨诱导液更利于 ADSC向软骨细胞方向增殖和分化 。研究还发现，高密度种植更利于 ADSC向软骨细胞分化，这可能因为密集种植 ADSC，减少了细胞问的间隔，使细胞问相互作用增加而促进 ADSC 向软骨细胞分化 。多数研究认为，与单层培养相比，三维培养的 ADSC不仅更易向软骨分化，而且形成的软骨更接近天然软骨。有报道认为，诱导ADSC成软骨的最佳条件是 至少诱导 3周 ；种植细胞数为 510 10 ；三维支架和诱导液中必须加入生长因子。生长因子是影响体外培养的 ADSC向软骨分化的主要因素。目前，常用的生长因子有转化生长因子 B(transforming gro

15、wth factor B，TGFB)、胰岛素样生长因子 I(insulinlike growth factorI，IGFI)、骨形态发生蛋白(bonemorphoge neticprotein，BMP)、表皮生长因子(epidermalgrowth factor，EGF)等。对于哪种生长因子最好，目前还不了解。有学者发现，单纯应用生长因子可使 ADSC 表达胶原X、软骨细胞发生退变 ，而且，单一生长因子如 TGFB、IGFI、BMP、EGF等 ，在体外可能不能诱导 ADSC表达 型胶原。由于体内环境复杂 ，生长因子众多，因此联合应用生长因子效果可能更好。大剂量的生长因子能提高诱导后的ADSC中

16、 型胶原和蛋白多糖的含量，改善组织工程软骨的生物品质。但商品化的生长因子昂贵，限制了其在实际中的应用，而且生长因子的安全性令人怀疑。所以如何高效、廉价和安全的诱导 ADSC向软骨分化 ，是 ADSC在软骨组织工程中应用的一个难题。22 向脂肪细胞分化 已证实诱导后的 ADSC可表达脂蛋白、脂肪酶、过氧化物酶体增殖物激活受体 y(peroxisomeproliferatoractivated receptory，PPARy)等多个脂肪细胞基因，而且细胞质内可见脂滴形成。多次传代后，ADSC仍有向脂肪细胞分化的能力。目前，对 ADSC分化 为脂肪细胞的机制仍不清楚。有报道认为，抑制 ADSC中的

17、Wnt信号通路可提高ADSC的成脂能力。值得注意的是，多个独立研究发现，ADSC的成脂与成骨密切相关。有研究称激活 Wnt5catenin信号通路，可抑制 ADSC的成脂2009年 l0月 第 22卷能力，而促进其成骨能力。Scheideler等 。发现 ，大约有 65个基因参与调控 ADSC成脂与成骨的平衡。深入研究这些基因，可能有助于理解调节 ADSC的成脂成骨分化的机制。与诱导 ADSC分化成软骨细胞一样，不同的培养条件对 ADSC的影 响不同。有研究称无糖的 L15比高糖的 DMEM或 DMEMF12更能促进 ADSC成脂分化 。23 向成骨细胞分化 ADSC具有与 BMSC相同的向成

18、骨细胞分化的能力，并且不受供体年龄的限制。供体性别可能对 ADSC的成骨分化有影响。雄性新西兰大白兔的 ADSC的成骨能力高于雌性大白兔的 ADSC32)。目前 ，多个研究小组对 ADSC的成骨机制进行了研究，发现 Wnt信 号通路对调节ADSC向成骨细胞分化起重要作用。Kim 等 认为，抑制 Wnt信号通路可促进 ADSC向成骨细胞分化，同时也降低了 ADSC的增殖。但 也有相反报道。也有学者报道，降低 HOXC8的表达，可抑制ADSC的增殖，促进 ADSC的成骨分化，同时不影响ADSC的成脂分化。可见，可能有多个信号途径参与调节 ADSC的成 骨分化。研究还发现，适度的机械刺激能促进 AD

19、SC向成骨细胞分化，这可能有助于组织工程构建大块骨组织。24 向其他细胞分化 现发现 ADSC还可跨胚层分化成中胚层以外的细胞，如肝细胞、内皮细胞、心肌细胞、胰腺细胞和神经细胞等。目前，对 ADSC的这种跨胚层分化机制仍不了解。尽管对 ADSC在体内能否分化成具有功能的中胚层以外的细胞还有争议，但这已经预示了 ADSC具有广泛的应用前景。3 ADSC的应用前景31 作为组织工程的种子细胞 各种组织特别是缺乏再生能力的组织，如软骨、肌肉、心肌、神经等的损伤修复一直是医学领域里的难题。干细胞作为基础的组织工程为解决这一难题提供了可能 J。现认为应用于再生医学或组织工程的理想干细胞必须符合以下条件：

20、含量丰富；分离方法无伤害性；多分化潜能具有可调控性和可再生I生； 自体或异体移植具有高效性和安全性；具有符合目前医疗实践指南的操作标准 。已知 ADSC含量丰富，分离方法简单，吸脂术安全，对患者伤害小，脂肪组织易再生，可反复获取。由于 ADSC不表达主要组织相容性复合体 (majorhist0c0mpatihmiIycon plex lI，MHClI)和人白细胞 DR抗原 (human leu kocyteantigenDR，HLADR)，最近还有报道称ADSC能通过作用于机体的树突状细胞 (dendritic cel，第 l0期张 勇，等 脂肪干细胞的研究进展DC)，发挥免疫负调节作用，参与

21、诱导机体的免疫耐受，并且当 ADSC与异基 因外周血单核细胞共同培养时，不能刺激混合淋巴细胞的反应，这表明ADSC可用于异体移植 J。尽管对 ADSC的分化调控尚不了解，但已知通过 Wnt信号 通路可调控ADSC成脂成骨分化的能力。而且有学者报道，利用ADSC自体移植成功修复了患者的颅骨缺损D0。因此，应用 ADSC可能是安全的。所以，ADSC可能是符合再生医学要求的干细胞，比其他干细胞更适合组织工程。32 应用于直接细胞治疗 ADSC不仅具有多向分化潜能，而且还能分泌多种细胞因子，如 TGFB、白细胞介素_l5(IL-6)、IL8、血管内皮生长因子(vas cularendothelialg

22、rowthfacor，VEGF)、肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor，HGF)、肿瘤坏死冈子 ol (tumornecrosisfactors，TNFOL)等 。因此，ADSC还有可能通过旁分泌细胞因子促进组织修复。经静脉注射的 ADSC可 自主聚集于病灶部位参与修复损伤 。ADSC的这种“归巢”作用，其具体机制不明。有报道称通过增加膜型基质金属蛋白酶 1(membrane type1matrixmetaloproteinase，MT1-MMP)表达和促进 MMP一2酶原的激活可增强 ADSC的迁移 。近期研究发现，ADSC能释放新的线粒体至损害的细胞，从而挽救有氧代

23、谢的过程 。这说明 ADSC可通过多种机制参与组织的修复。33 基因治疗的载体 另外，由于体外条件下外源基因容易导入 ADSC，并 且在体内可稳定表达，因此，ADSC还可作为基因治疗的目的基因载体。最近，Kucerova等利用 ADSC作 为药物细胞载体，通过其 “归 巢”作用成功抑制了小鼠黑色素瘤的生长。4 存在问题虽然对 ADSC的研 究越来越深入，但仍然有许多问题尚未解决。如前所述，尚未发现 ADSC的特异性标记物，表明 ADSC可能存 在多种细胞成分。因此，寻找 ADSC的特异性标记物和纯化 ADSC，对其的临床应用具有重要意义。由于体外不能充分诱导 ADSC的分化 ，且分化后的细胞功

24、能与正常成熟细胞存在差异。目前，ADSC的诱导液还常含有与肿瘤发生转移有关的生长因子，且价格昂贵。有研究称长时间培养的 ADSC可使免疫缺陷的小 鼠发生肿瘤 。因此 ，如何高效、廉价、安全的诱导 ADSC 分化和应用是目前急需解决的难题。现多数 ADSC 的研究为体外试验，对于体内微环境特别是病理状lO91态下的微环境与 ADSC的相互作用，以及 ADSC如何被调控定向分化，几乎一无所知，而这恰是理解体内 ADSC作 用机制的关键所在。另 外，由于缺乏ADSC的操作规范，不能避免其在体外不受污染，这也限制了 ADSC的应用。总之，ADSC是一种来源广泛、含量丰富、分离简单的成体 MSC。随着作

25、用机制的深入研究 ，ADSC有望成为临床上良好的种子细胞。参考文献：1 ZukPA，ZhuM，MizunoH，eta1Muhilineagecelsfrom hu manadiposetissue：implicationforcelbasedtherapiesJTis sueEng，2001，7(2)：21l-2272 xuY，BaloochG，ChiouM，eta1Analysisofmaterialproper-ties of early chondrogenic differentiated adiposederived stromalcels(ASC)usingan in vitro

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