矮身材儿童诊治指南最终版课件

1、矮身材儿童诊治指南最终版,矮身材儿童诊治指南中华医学会儿科学会内分泌遗传代谢学组,矮身材儿童诊治指南最终版,中华儿科杂志, 2008, 46(6): 428-430,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材定义 矮身材病因 临床病史询问和体格检查 实验室检查 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮

2、身材定义 矮身材病因 临床病史询问和体格检查 实验室检查 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,什么是矮身材？,在相似生活环境下，同种族、同性别和同年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者（-2 SD），或低于第3百分位数（-1.88 SD）,矮身材儿童诊治指南最终版,中国0-18岁儿童、青少年身高标准差单位数值表的解读,身高标准差单位数值表,李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7): 487-492。,矮身材儿童诊治指南最终版,身高百分位数值表,中国0-18岁儿童、青少年身高百分位数值表的解读,李辉等

3、。中华儿科杂志，2009，47(7): 487-492。,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材定义 矮身材病因 临床病史询问和体格检查 实验室检查 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,生长激素神经分泌功能障碍、神经传递缺陷,垂体解剖缺陷、生长激素基因突变、 脑损伤、特发性,GH 抗体、GHBP 增多、GHR 缺陷、 存在抗GHR 抗体、GH 受体后缺陷,IGF-1受体数量减少 IGF-1 受体缺陷 IGF-1 抗体 IGF-1 受体后缺陷,大脑皮质功能障碍,下丘脑性GHD,IGF

4、-1 产生部位缺陷 IGFBP3变化 IGFBP3 抗体出现,炎症性、产伤、外伤、浸润性、激素诱导 (糖皮质激素或性激素)、 肿瘤 (淋巴瘤、白血病或转移肿瘤),垂体性 GHD,GH 不敏感 (GH 分泌后疾病),IGF-1 合成缺陷,IGF-1 不敏感 (IGF-1 分泌后缺陷),GH 分泌障碍,GH-IGF-IGFBP 轴病病因分类,GHD,ISS，SGA, Laron 综合征，,Turner 综合征,ISS,矮身材儿童诊治指南最终版,儿童矮身材病因 (2),继发性： 长期慢性疾病： 慢性肾功能衰竭 肾小管酸中毒 先天性或后天性心脏病 佝偻病 慢性肠炎,矮身材儿童诊治指南最终版,病史询问,

5、矮身材儿童诊治指南最终版,中国不同胎龄男、女新生儿体重百分位数表,中国15城市新生儿体格发育科研协作组。实用儿科杂志，1992，7(6):306-307,矮身材儿童诊治指南最终版,靶身高的计算,靶身高 (Target Height, TH)，又称为遗传身高 计算公式： CMH (the Corrected Midparental Height)法: 男孩：靶身高= (父身高+母身高+13)/2 5(cm) 女孩：靶身高= (父身高+母身高-13)/2 5(cm) FPH (the Final Height for Parental Height)法: 男孩：靶身高=45.99+0.78(父母身

6、高中值)5.29(cm) 女孩：靶身高=37.85+0.75(父母身高中值)5.29(cm),或4cm,矮身材儿童诊治指南最终版,体格检查,矮身材儿童诊治指南最终版,体格检查注意事项,身高的测量时机：每天的同一时间 身高的测量： 3岁以下，量身长 使用量床，仰卧位测量，测量时小儿头顶与头板接触，双耳在同一水平，双膝和下肢并拢紧贴底板，测量时测定板紧贴足跟和足底 3岁以上者，量身高 取正位测量，测量时枕部、臀部及双足跟均紧贴尺板，双足跟靠拢，两足尖成45度，稍收下颏，使耳屏上缘与眼眶下缘的连线平行于地面,矮身材儿童诊治指南最终版,身高SDS 的计算,SDS (标准差数值，Standard Dev

7、iation Score)的计算 身高SDS= (实际身高cm-同种族同年龄同性别平均身高cm)/(同种族同年龄同性别人群身高标准差) 男性，8岁，身高116 cm 中国8岁男童身高平均值为 130.0cm，标准差 (SD)为5.3 cm，则该男孩的身高SDS 为 (116-130)/5.3=-2.64,矮身材儿童诊治指南最终版,体格检查注意事项,年生长速率的计算 除婴幼儿期外，一般以6个月-1年的生长数据评价 计算公式：(目前身高- n个月前身高) 12/n 如：6个月前身高 114 cm，目前身高119 cm， 年生长速率(119-114)12/6=10 cm/yr,矮身材儿童诊治指南最终

8、版,2-18岁儿童青少年BMI 百分位数表,肥胖,李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7): 487-492。,超重,矮身材儿童诊治指南最终版,上下部量的定义和测量,上部量 代表脊柱长度 耻骨联合上缘到头顶 下部量 代表下肢长度 耻骨联合上缘到足底,矮身材儿童诊治指南最终版,实验室常规检查,矮身材儿童诊治指南最终版,相关指标说明,肝功能 ALT: 谷丙转氨酶 AST:谷草转氨酶 GGT: -谷氨酰转肽酶 (-GT) 肾功能： 尿素氮(BUN) 肌酐 (Cr),血常规： 红细胞计数 血红蛋白的克数 白细胞计数 中性粒细胞和淋巴细胞的百分比 尿常规： 红细胞 潜血 pH 值,矮身材儿童诊治指南最

9、终版,特殊检查项目,骨龄测定 GH激发试验 IGF-I、IGFBP3 水平测定 IGF-I 生成试验 染色体核型分析 鞍区MRI：蝶鞍容积大小，垂体前、后叶大小等 其他激素：血ACTH、皮质醇、血糖、性激素、PRL,矮身材儿童诊治指南最终版,进行特殊检查的指征,身高低于正常参考值-2SD（或低于第3百分位数） 骨龄低于实际年龄 2 岁以上者 身高增长率在第25百分位（按骨龄计）以下者 2 岁： 7 cm/年 4.5岁至青春期开始： 5 cm/年 青春期： 6 cm/年 临床有内分泌紊乱症状或畸形综合症表现者 有慢性疾病史（肝、肾疾病） 其他原因需进行垂体功能检查者,矮身材儿童诊治指南最终版,骨

10、龄,骨龄（BA）代表发育年龄，根据X线的特定图像确定，比实际年龄（CA）更能反映人体骨骼的成熟度 BA通过观察各骨化中心出现的时间、面积大小，判断骨骼实际发育程度 通过骨龄可预测成年终身高：CHN法与B-P法, TW2 和TW3 法,对左手腕、掌、指骨正位X片 G-P法、TW3 法 按BA发育速度可分为： BA正常：BA-CA 在-1+1岁之间 BA提前：BA-CA 1岁 BA落后：BA-CA -1岁,矮身材儿童诊治指南最终版,GH 缺乏试验,矮身材儿童诊治指南最终版,原理：空腹时进行运动试验诱发低血糖状态，低血糖刺激GH 释放 操作流程： 空腹4小时以上采血2ml后开始运动,先快走15分钟，

11、接着快跑5分钟，一般心率达120140次/分以上时即可，再次采血2ml 运动激发试验的评价： 8090%正常儿童运动后GH峰值6ng/ml GH 峰值5ng/ml提示GH缺乏,运动试验,矮身材儿童诊治指南最终版,深睡眠试验,原理：监测自然情况下的GH 脉冲数和/或GH 浓度 操作流程： 在脑电图监视下,于睡眠第三、四期取血，深睡眠后30、60、90分钟各采血 2ml；或在睡眠后每2030分钟采血一次测GH，共历时12小时，计算平均GH浓度 试验结果判断 6070%正常儿童入睡后GH峰值超过10ng/ml。GH峰值低于3ng/ml常提示有GH分泌不足 GH脉冲频数少或幅度低，提示GH分泌不足 1

12、2小时平均GH浓度测定对于GH神经分泌功能紊乱（GHND）所致生长迟缓有诊断意义,矮身材儿童诊治指南最终版,GH 缺乏确诊试验,刺激试验药物: 胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴 (L-多巴)及生长激素释放激素 (GHRH, 用于鉴别诊断） 作用原理： 抑制生长抑素释放：胰岛素、精氨酸 促进GHRH释放激素：可乐定、左旋多巴 两种不同作用方式的药物试验，如胰岛素和可乐定，或胰岛素和左旋多巴 结果判断： 只要有一项试验 GH 峰值10 ng/ml，即排除GHD 完全性GHD ：GH 峰值 5 ng/ml 部分性GHD ：59.9 ng/ml,注：GH 的测定方法为放射免疫法，简称放免法,矮身材儿童

13、诊治指南最终版,准备工作： 受试者从晚12点起禁食、禁水。幼童在试验前一日睡前应加餐一次 记录受试者的身高、体重，以便准确计算药物剂量 为避免静脉穿刺对试验的影响，需提前留置静脉针头,GH 缺乏确诊试验,矮身材儿童诊治指南最终版,GH 缺乏确诊试验,矮身材儿童诊治指南最终版,胰岛素激发试验中低血糖的处理,低血糖反应程度 当血糖下降幅度大于基础值50%，或血糖绝对值小于2.2mmol/L 受试者有低血糖症状，如心慌、手抖、大汗淋漓等 处理： 口服葡萄糖水，继续试验；不能口服者，可立即静脉用10%葡萄糖注射液2ml/kg，静脉输入的速度为每小时2.44.8ml/kg 严密监视血糖浓度，宜将血糖浓度

14、维持在58mmol/L水平，葡萄糖的输入要持续到试验结束 低血糖时进行葡萄糖注射液输注不会影响试验结果,矮身材儿童诊治指南最终版,IGF-I和IGFBP-3 参考范围,Xu, S et al. J Clin Pediatr, 2009,27 (12):1105-1110,注：IGF-I 和IGFBP3 均以化学发光法测定,IGF-I 参考范围 (ng/ml),IGFBP3 参考范围 (ug/ml),矮身材儿童诊治指南最终版,IGF- I 生成试验,GH 抵抗时，基础血浆GH 水平升高或正常，IGF-I、IGFBP3 和GHBP 降低；GH 释放刺激试验中，GH 浓度增高、IGF-I 水平降低

15、指征： 疑存在GH抵抗，测定GH受体功能，如Laron 综合征 方法: 空腹6小时后，于第一天上午采血一次，测定IGF-1及 IGFBP-3的基础值 当日、第2、3、4日下午4-7时，皮下注射 0.1 g/kg 于第5日晨8-10时，再次采血测上述指标 结果分析： 正常人IGF-I 增幅20%，Laron 综合征矮身材的IGF-I 浓度仍为低水平,矮身材儿童诊治指南最终版,染色体核型分析,染色体核型分析：矮身材女性均应做染色体核型分析 Turner 综合征的确诊依赖于染色体核型分析 染色体核型分析： 一般取外周血淋巴细胞检测 若患者外周血淋巴细胞核型分析正常，但患儿出现难以解释的生长落后、性发

16、育迟缓，临床高度怀疑Turner 综合征，则有必要进行皮肤成纤维细胞的培养以排除嵌合体的情况,矮身材儿童诊治指南最终版,影像学检查和激素检测,下丘脑、垂体的影像学检查 一般矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性 其他内分泌激素的检测： 依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测 (如： ACTH、促甲状腺素释放激素、促性腺激素释放激素),矮身材儿童诊治指南最终版,小 结,矮身材的定义中需注意同种族、同年龄、同性别 矮身材的病因以下丘脑-垂体-GH-IGF 轴分析为主，再以原发性和继发性分析矮身材病因 实验室常规检查项目，如肝功能、甲状腺功能等，及其异

17、常时提示的疾病 矮身材特殊检查项目，如骨龄、GH 释放激素试验，及其异常时提示的疾病,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素缺乏症诊断要点 特发性矮身材诊断要点 Turner 综合征诊断要点 小于胎龄儿矮身材诊断要点 Prader-Willi 临床特征 鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,身高低于同龄、同性别正常均值-2SD 骨龄落后实际年龄2岁以上 两种药物GH激发试验，GH峰值均10ng/ml 身高增长速率4cm/y 智能正常 身材匀称、幼稚、皮脂丰满 出生时可能伴

18、有难产或缺氧史，婴儿期低血糖史 部分患儿可伴有尿崩症或甲低 头颅MRI显示垂体前叶缩小,生长激素缺乏症的诊断要点,矮身材儿童诊治指南最终版,10岁儿童,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素缺乏症诊断要点 特发性矮身材诊断要点 Turner 综合征诊断要点 小于胎龄儿矮身材诊断要点 Prader-Willi 临床特征 鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上 生长速率正常或偏慢，一般生长速率10 ng/ml，血IGF-I

19、正常或偏低或升高 骨龄正常或稍落后 出生时身长、体重正常，身材匀称 无慢性器质性疾病 (肝、肾、心、肺和骨骼畸形) 无心理疾病或严重情感障碍，摄食正常 也包括家族性矮身材和体质性青春发育延迟,特发性矮身材诊断要点,矮身材儿童诊治指南最终版,家族性身材矮小,父母身材矮小 骨龄正常 生长速率4cm/yr 智力和性发育正常 生长激素浓度正常 体态大多匀称，少数有轻度不匀称 X线可见管状骨改变，包括第5掌骨缩短、第5指(趾)骨缩短、手臂和肢体有不成比例短小,矮身材儿童诊治指南最终版,体质性青春发育延迟,临床特征： 男孩发生率高于女孩 生长速率4cm/yr 矮身材，但身高与骨龄常相吻合；上下部量比例正常

20、 GH 水平常低下，甚至可达到GHD 水平，当摄入小剂量性激素后可恢复到正常 骨龄、促性腺激素和性激素水平与年龄不相称，低于相应年龄的正常值 青春期延迟诊断标准：女孩于14周岁以后，男孩于15周岁以后尚完全第二性征出现(男性睾丸增大、女性乳房增大等) ；或女孩18周岁仍无月经初潮,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素缺乏症诊断要点 特发性矮身材诊断要点 Turner 综合征诊断要点 小于胎龄儿矮身材诊断要点 Prader-Willi 临床特征 鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治

21、指南最终版,Turner 综合征,临床特征： 身材矮小 (-2.5 SDS 以下) 表现为与性腺发育不全有关的躯体异常：子宫幼稚型或发育不良、条索状卵巢、外阴部呈幼女型 青春期延迟伴血浆促性腺激素水平升高 青春期无第二性征出现，原发性或继发性闭经 新生儿颈璞或先天性淋巴水肿 多种躯体畸形 染色体核型提示异常，常见如45 X, 45X/46XX,45X/47XXX Turner 综合征的诊断应结合临床症状和染色体核型，而染色体核型是确诊的依据,矮身材儿童诊治指南最终版,A 颈璞 B 肘外翻 C 足部淋巴水肿 D 盾形胸,D,矮身材儿童诊治指南最终版,矮身材儿童诊治指南最终版,矮身材儿童诊治指南最

22、终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素缺乏症诊断要点 特发性矮身材诊断要点 Turner 综合征诊断要点 小于胎龄儿矮身材诊断要点 Prader-Willi 临床特征 鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,小于胎龄儿 (SGA)矮身材,小于胎龄儿又称为宫内生长发育迟缓 (IUGR)，或小样儿 出生体重低于同胎龄、同性别婴儿体重的第10百分位以下或低于平均体重2SD 以上；或出生身长在标准化生长表中对应胎龄的第3-10百分位 临床体征：出生时消瘦、皮下脂肪薄、皮肤干燥和营养不良 ；低血糖；宫内

23、缺氧症状；宫内感染症状等 身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上 GH 激发试验提示GH 峰浓度10g/L 染色体检查排除Turner 综合征等,矮身材儿童诊治指南最终版,SGA 的特点,足月产 体重1670 克 智力落后 动手能力差,注：早产儿和SGA 的区别 早产儿指婴儿出生时胎龄的概念，指胎龄不足37周 SGA 是婴儿出生时体重、身高的概念,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素缺乏症诊断要点 特发性矮身材诊断要点 Turner 综合征诊断要点 小于胎龄儿矮身材诊断要点 Prader-Willi 临床特征 鉴别诊断

24、 生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,Prader-Willi 综合征,Prader-Willi 综合征( PWS) 是基因组印迹缺陷疾病 母孕期：胎动减少 新生儿期：严重肌张力低下, 喂养困难, 阴囊发育不良，隐睾 生长迟缓、身材矮小、手足过小 幼儿期：肌张力、食欲随年龄增长逐渐改善, 开始肥胖，尤其是下腹部、臀部和股部。10%-20% 可伴糖尿病 青春期：中枢性性发育低下, 性腺发育不全、小阴茎、隐睾；可能有行为问题, 如脾气暴躁、偷吃 特殊面容：额高而窄，小鱼际肌萎缩，杏仁眼，三角形嘴 智力低下：智商在20-80 之间 垂体MRI

25、 可提示垂体发育不良,矮身材儿童诊治指南最终版,Prader-Willi 综合征,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素缺乏症诊断要点 特发性矮身材诊断要点 Turner 综合征诊断要点 小于胎龄儿矮身材诊断要点 Prader-Willi 临床特征 鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,先天性甲状腺功能低下,又称为呆小症，克汀病 主要临床特征：生长迟缓、智能发育迟滞、全身器官代谢低下 实验室检查： 先天性甲低中 90% TSH 显著升高，75% T4 降低 TSH 升高

26、(原发性甲减)、TSH 正常或降低 (继发性) T4 降低 T3，rT3 对甲低的诊断实际意义有限,矮身材儿童诊治指南最终版,先天性甲减的症状,年龄：13.3 身高：111.5 (-8.9 SDS) 体重：29kg (+4.5 SDS) 骨龄：4.5 岁 上下部量比例约为2,年龄：9岁 体格发育相当于1岁,舌大外伸，唇厚 不会讲话、走路 皮肤粗糙干厚,矮身材儿童诊治指南最终版,先天性软骨发育不良,软骨发育不良时最常见的遗传性身材不成比例的骨骺发育不良，属常染色体显性遗传，男女两性均可发病 诊断要点：头大，前额突出，躯干大小正常而四肢短小，三叉手，腹部前突，臀部后翘等,矮身材儿童诊治指南最终版,

27、先天性软骨发育不良,8岁10个月,矮身材儿童诊治指南最终版,肾小管酸中毒矮身材,病因：慢性酸中毒导致GH释放减少 肾小管酸中毒是一组由不同原因引起的肾小管排泌氢离子和回吸收碳酸氢离子发生障碍使尿酸化受损，以高氯性酸中毒为主要临床表现的疾病 临床特征：酸中毒症状，如恶心、呕吐、厌食；明显生长落后；低血钾致肌肉无力；低血钙致手足搐愵等 诊断：除临床症状外，主要根据有慢性代谢性酸中毒情况，且酸中毒程度与尿pH值不成比例,矮身材儿童诊治指南最终版,矮身材的诊断流程从临床症状方面,矮身材儿童诊治指南最终版,矮身材的诊断流程从激素水平方面,矮身材儿童诊治指南最终版,小 结,生长激素缺乏症诊断要点 身高低于

28、同龄、同性别正常均值-2SD 骨龄落后实际年龄2岁以上 两种药物GH激发试验，GH峰值均10 g/L，血IGF-I正常或偏低或升高 骨龄正常或稍落后,矮身材儿童诊治指南最终版,Turner 综合征确诊依赖于染色体核型分析异常 45X, 或45X/46XX，或45X/47XXX 小于胎龄儿矮身材诊断要点 符合小于胎龄儿定义 身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上 GH 激发试验提示GH 峰浓度10g/L 染色体检查排除Turner 综合征等 主要需鉴别的其他矮身材疾病 先天性甲状腺功能低下 软骨发育不良 肾小管酸中毒,小 结,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治

29、流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 GH 治疗适应症和治疗剂量 GH 使用注意事项 GH 疗效评价指标 GH 疗效影响因素 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 GH 治疗适应症和治疗剂量 GH 使用注意事项 GH 疗效评价指标 GH 疗效影响因素 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,矮身材的治疗,矮身材儿童的治疗措施取决于其病因 生长激素治疗FDA批准的GH治疗常见适应症 1985年 GHD 1993年 慢性肾功能衰竭

30、1996年 Turner 综合征 2000年 Prader-Willi综合症 2001年 小于胎龄儿 2003年 特发性矮身材 2006年 Shox 基因缺乏 2008 年 Noonan 综合征 生长激素治疗SFDA 批准赛增 治疗适应症 1998 年 GHD,矮身材儿童诊治指南最终版,生长激素的治疗,国内可供选择的有GH粉剂和水剂两种，水剂的促生长效应较好 剂量根据需要和观察到的疗效进行个体化调整 GHD 常用剂量： 0.230.35 mg/(kg .wk)，即0.10.15 IU/(kg.d) 青春发育期GHD、Turner综合症、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患儿，剂

31、量应为0.350.46 mg/(kg .wk) , 即0.150.20 IU/(kg.d) 疗程 推荐治疗至达到终身高 疗程视需要而定，通常12年以上 亦可根据疗效和家庭经济状况而定,注：WHO标准生长激素比活性 1 mg=3.0 U,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 GH 治疗适应症和治疗剂量 GH 使用注意事项 GH 疗效评价指标 GH 疗效影响因素 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,GH 使用注意事项 之肝炎病毒,GH 和肝炎病毒均可能增加肿瘤发生风险 GH 可通过诱导肝细胞

32、产生IGF-I 促进细胞的有丝分裂、细胞生长和分化增殖，此外IGF-I 有抗凋亡的作用 乙肝病毒和丙肝病毒具有潜在的致肝细胞癌变作用 肝炎病毒和肝功能异常时 慢性丙型肝炎一般不建议GH治疗 慢性乙肝处于活动期， AST和ALT异常的，不能用GH治疗 慢性乙肝处于稳定期或乙肝病毒携带者，AST和ALT正常的，可以在严密监测肝功能的情况，谨慎用GH治疗,矮身材儿童诊治指南最终版,GH 使用注意事项之糖尿病,糖耐量异常和糖尿病不是GH 的禁忌症 治疗过程中应严密监测血糖和血胰岛素水平 NCGS 等研究认为GH 治疗不会导致1型糖尿病的发生；由于2型糖尿病的发生率在儿童中逐年上升，且不同的种族，其发病

33、率并不一致，目前对GH 是否影响 2型糖尿病发病的评价尚不一致 由于在治疗过程中，部分患者会出现高胰岛素血症，故在GH 使用过程中，应严密监测糖代谢相关指标，如空腹血糖和胰岛素水平 Turner 综合征、SGA、PWS 以及糖尿病家族史同时肥胖的儿童糖尿病发生风险较高，GH治疗前应测定血糖和血HbA1c，并评价糖尿病危险因素,矮身材儿童诊治指南最终版,GH 使用注意事项之恶性肿瘤,有肿瘤既往史 研究认为对于有肿瘤发生危险的患者，GH 可能增加其发病风险1 不提倡在放射治疗颅部恶性肿瘤后2年内进行GH 治疗2 无肿瘤既往史 目前尚无文献认为对无肿瘤史或无肿瘤发生风险的患者禁用GH 治疗前排除肿瘤

34、发生风险 家族史 (消化道肿瘤，如结肠癌)：有家族史者，实验室检查肿瘤相关指标 (如CEA，CA242等) 常规头颅部MRI,Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab.2010, 95:167-177 Clayton PE, et al. Growth Horm IGF Res 2000,10:306-317,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 GH 治疗适应症和治疗剂量 GH 使用注意事项 GH 疗效评价指标 GH 疗效影响因素 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮

35、身材儿童诊治指南最终版,GH 疗效评价的指标,短期疗效指标 身高SDS 及其变化 年生长速率 长期评价指标 终身高SDS 与靶身高SDS 差距,矮身材儿童诊治指南最终版,GH 疗效评价的指标,GH 治疗的最大效应在治疗612个月时出现，建议疗效评价在治疗6个月之后进行 个体对GH 的治疗反应存在很大差异 短期治疗有效的评价 第1年身高至少增加0.25 SDS1 ISS 患者2 第1年身高增加 0.3-0.5 SDS 第1年生长速率 3cm,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢病学组，中华儿科杂志, 2008, 46(6): 428-430 Cohen, et al. J Clin Endocri

36、nol Metab,2008, 93: 42104217,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 GH 治疗适应症和治疗剂量 GH 使用注意事项 GH 疗效评价指标 GH 疗效影响因素 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,GH 疗效影响因素,激发试验最高GH峰值 第1年身高增长率 开始治疗年龄、骨龄 开始治疗时身高/开始发育时身高 父母身高SDS（靶身高） IGF-I 水平 GH剂量 治疗持续时间,ISS疗效：有一定改善，但个体差异很大，不一定能满足患者或家长对身高的期望，在治疗前进行知情

37、同意很重要,矮身材儿童诊治指南最终版,当GH 疗效不佳时，还需考虑：,GH剂量不足 治疗依从性差 GH粉剂产生抗体 甲状腺功能低下 合用大剂量糖皮质激素 骨骺闭合 测量不准确 存在全身慢性疾病 GH治疗无效,矮身材儿童诊治指南最终版,小 结,生长激素治疗剂量： GHD 常用剂量：0.230.35 mg/(kg .wk)，即0.10.15 IU/(kg.d) 其他适应症剂量：0.350.46 mg/(kg .wk) , 即0.150.20 IU/(kg.d) 治疗前应评估的治疗风险： 肝炎病毒 糖尿病发生风险 肿瘤发生风险 糖尿病发生高危险人群： Turner 综合征、小于胎龄儿、Prader-

38、Willi 综合征 糖尿病家族史同时肥胖者,矮身材儿童诊治指南最终版,短期治疗有效的评价 第1年身高至少增加0.25 SDS ISS 患者 第1年身高增加 0.3-0.5 SDS 第1年生长速率 3cm 生长激素治疗疗效评价指标 身高SDS 及其变化 年生长速率 终身高SDS 与靶身高SDS的差距,小 结,矮身材儿童诊治指南最终版,小 结,生长激素疗效影响因素 激发试验最高GH峰值 第1年身高增长率 开始治疗年龄、骨龄 开始治疗时身高/开始发育时身高 靶身高 IGF-I 水平 GH剂量 治疗持续时间,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激

39、素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 随访监测内容 不良事件发生机理、发生时间和处理 NCGS 最新安全性数据报告 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,疗效的评价和随访间隔治疗过程中需监测的实验室项目,注： 长期随访每3个月一次 同时记录各项不良事件主诉、体格检查情况 疗程中应观察性发育情况，按需处理 骨龄一般每年测定1次,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 随访监测内容 不良事件发生机理、发生时间和处理 NCGS 最新安全性数据报告 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,

40、rhGH 治疗的不良事件,局部反应 亚临床型甲低 水肿 关节痛 特发性颅内压升高 股骨头滑脱 脊柱侧弯 GH 抗体 糖代谢异常 恶性肿瘤 男性乳房发育,矮身材儿童诊治指南最终版,不良事件发生时间,矮身材儿童诊治指南最终版,金赛药业药物不良事件监测系统数据,矮身材儿童诊治指南最终版,局部注射反应,产生机制：主要是对杂质蛋白的过敏反应 主要与GH 制剂的纯度和个体反应性有关 出现时间 常在首次用药后即刻出现，第23 天达高峰，1周后消失 处理原则 一般为轻度，无需特殊处理 如有严重全身性过敏反应出现，需停药观察,矮身材儿童诊治指南最终版,亚临床性甲低或低T4 症,发病率：34%-60% 病因： 目

41、前多数研究认为rhGH 治疗是使隐匿的中枢性甲状腺功能低下变为显性的1,2，而不是由rhGH 治疗导致亚临床型甲低 使用外源性GH后，由于GH的负反馈作用使生长抑素水平增加，导致垂体对下丘脑释放的TRH反应迟钝，TSH的分泌受到抑制3 外源性GH治疗使得T4的利用和转换增加，TSH的储备功能不足，使T4合成下降，导致血清T4水平下降4 处理： 治疗前全面评价甲状腺功能，以发现甲状腺激素分泌降低现象 补充甲状腺素 (L-T4),Giavoli C, et al. Horm Res,2006,65(5):223-230 Smyczynska J, et al. Thyroid Res,3:2 Al

42、cantara MR, et al. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(3):860-864 Seminara S, et al. Horm Metab Res，2005，37（12）：751-756,矮身材儿童诊治指南最终版,特发性颅内压升高,病因： 在没有占位性病变的情况下，中枢神经系统的体液转移造成脑脊液压力增加，这种体液转移和脑脊液的生成增加或排出减少有关1 GH通过肾素-血管紧张素系统导致细胞外液增加 GH 通过血脑屏障使脑脊液中IGF-I水平升高，通过作用于鼠脉络膜上丰富的IGF-I受体介导脑脊液的产生2,1 Clayton PE, Cowell CT

43、. GH and IGF1. Res 2000;10:306 2 Feyza Darendeliler,et al. Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,矮身材儿童诊治指南最终版,特发性颅内压升高,发生时间1 ：约60% 在6个月之内，22% 在用药2年后 发生率：在慢性肾功能不全，Turner 综合征，器质性GHD 患者发生率较高，在ISS 患者发生率最低 处理2： 停药数周或数月后缓解，再次使用GH，特发性颅内压升高 一般不会再次发生 症状重者可采取使脑脊液压力降低的措施，包括：给予地塞米松、小剂量的脱水剂、利尿剂等,1 Bell J, et al. J. Cl

44、in. Endocrinol. Metab.2010, 95:167-177 2 Feyza Darendeliler,et al. Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,矮身材儿童诊治指南最终版,糖尿病或糖调节受损,短期效应 在GHD、TS 和ISS 患者短期3-6个月的治疗过程中，未发现空腹血糖和糖负荷后血糖浓度发生变化 长期效应 可能主要降低肝脏胰岛素敏感性，产生高胰岛素血症 在对GHD、Turner 综合征、ISS和Prader-Willi 综合征长期治疗3-5年后，发现血胰岛素水平升高，但糖代谢处于正常稳态 最终是否导致糖调节受损，甚至糖尿病的产生，目前尚无

45、定论,Clayton PE, Cowell CT. Growth Horm IGF Res 2000,10:306-317,矮身材儿童诊治指南最终版,注意事项： GH治疗前应做血糖检查，排除糖尿病 GH 治疗期间定期复查血糖，通常每3月1次；用药1年后如无异常，可每年复查1次 有SGA患儿、Turner 综合征、Prader-Willi 综合征、有糖尿病家族史合并肥胖患者，需谨慎用药及密切随访！ Turner 综合征、PWS、宫内发育迟缓这些疾病本身就是发生2型糖尿病的高危人群，具有糖尿病家族史的肥胖儿童也是糖尿病的高发人群 Turner 综合征患儿使用氧雄龙治疗也会增加胰岛素抵抗，是干扰糖代

46、谢的一个因素,糖尿病或糖调节受损,矮身材儿童诊治指南最终版,处理原则： 轻度血糖或胰岛素升高，在严密监测的同时，可暂不予特殊处理 发生空腹血糖受损、糖耐量减退或糖尿病者，GH应减量或停用 若糖尿病患者需进行GH 治疗，应签署知情同意，治疗过程中需及时调整降血糖药物剂量,糖尿病或糖调节受损,矮身材儿童诊治指南最终版,源于1： 1988年日本学者首次报道了5例接受GH治疗后发生白血病的患者，和同年龄的正常儿童相比，白血病的发病率增加了9倍 2例治疗前就具有高危因素：1例曾经接受过放疗，1例具有染色体异常 NCGS数据库2对肿瘤的长期监测说明GH长期治疗不会增加无肿瘤发生风险患者的白血病、中枢神经系

47、统肿瘤或颅外恶性肿瘤（新发或复发）的发病率,恶性肿瘤,Watanabe S, et al. Lancet 1988 May 21;1(8595):1159-60 Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010,95:167-177,矮身材儿童诊治指南最终版,NCGS 最新长期安全性分析报告中指出， 无肿瘤发生风险的患者中，GH 治疗后，新发恶性肿瘤标准发生率为1.12 (95% CI: 0.751.61)，与正常人群无显著差异 在有恶性肿瘤发生风险的患者中 恶性肿瘤既往史者第二肿瘤的发生风险性更高，尤其是对原发肿瘤进行放射治疗的患者；双侧视网膜神

48、经胶质瘤的儿童患者风险性更高,GH 不会升高恶性肿瘤发生风险,Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010,95:167-177,矮身材儿童诊治指南最终版,严密监测IGF-1水平有助于排除肿瘤发生风险,治疗过程中，严密监测血清IGF-I 和IGFBP-3 水平，使其维持在-2SD+2SD IGF-I 水平升高高于+2SD， GH 需要减量 若IGF-I 水平异常升高，而 IGFBP3 水平未见显著升高，应高度警惕肿瘤的发生,矮身材儿童诊治指南最终版,IGF-1和IGFBP3 水平的平行改变不会增加肿瘤的发生风险,Cohen P, et al.G

49、rowth Horm IGF Res 2000,10:297-305,IGF-1 水平与肿瘤发生风险之间不存在显著的相关性 高IGF-1 + 低IGFBP3 水平可导致结直肠癌风险增高,矮身材儿童诊治指南最终版,生长过快引起的不良事件,股骨头骺滑脱 脊柱侧弯,矮身材儿童诊治指南最终版,股骨头骺滑脱,机制：目前具体原因不清，股骨头骺是骨质薄弱环节 营养供给不能满足骨骼生长需要 软骨发育不良：骺板软骨不能正常化骨而转化为纤维组织导致 内分泌学说：青春发育期的激素分泌紊乱可时股骨头骨骺端变薄 外伤学说：骺板本身软弱，外伤是产生滑脱的诱因 危险因素： 生长速度过快、肥胖、外伤、放射治疗、甲低等 处理：

50、 长期的预后在于早期诊断和及时的治疗 骨外科治疗：股骨头内固定 股骨头骺滑脱治疗后仍推荐进行GH治疗,矮身材儿童诊治指南最终版,脊柱侧凸,发病机理 通常情况下，GH促进骨骼的生长，并成比例地改善身高和坐高 没有数据表明，GH治疗会增加发生脊柱侧突的危险，但是会加快脊柱侧突进展 处理： 停用GH治疗 骨外科常规治疗 轻症：占73%，非手术治疗支具治疗，定期随访 重症：手术治疗,矮身材儿童诊治指南最终版,GH 抗体,抗体产生机理1： GH 制剂在制备过程中可能会带有宿主杂质，或粉剂在冻干过程中会不可避免的产生相关蛋白和高分子蛋白，这些杂质成分中的二硫键、离子键和/或疏水键结构可起到刺激或协助刺激G

51、H 抗体的产生 GH 产品的三级结构与天然GH 之间的细微差异也使其在临床应用中具有一定的免疫原性，从而激发机体免疫系统产生相应的GH-Ab 抗体对疗效影响机理2： 直接干扰GH在靶细胞的信号通路 低滴度的抗体 (2mg/L) 不影响GH 疗效，高滴度的抗体会降低疗效 临床工作中，在排除了其他影响疗效的因素之后，如果认为是由于抗体的产生影响了疗效，可考虑将GH 粉剂换成GH 水剂,李双庆等. 华西大学报,2002;33(1)：7779. 卞智萍等.江苏医药杂志,2001,27(2):9698,矮身材儿童诊治指南最终版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的

52、疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 随访监测内容 不良事件发生机理、发生时间和处理 NCGS 最新安全性数据报告 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,NCGS 最新安全性数据报告,GH 的总体使用是安全的 不良反应发生率在Turner 综合征 和慢性肾功能不全患者较高，ISS 患者中发生率最低 器质性GHD 各项不良事件发生率均较高，尤其是颅内肿瘤复发和第二肿瘤的发生,Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010,95:167-177,矮身材儿童诊治指南最终版,小 结,GH 治疗前和随访监测期间的主要实验室项目 甲状腺功能、血糖和血胰岛

53、素水平、肝肾功能、血常规、尿常规、 IGF-I 和IGFBP-3 GH 治疗期间主要不良事件 注射局部反应 亚临床型甲减或低T4 综合征 特发性颅内高压 GH 抗体 股骨头骺滑脱 脊柱侧凸,矮身材儿童诊治指南最终版,小 结,治疗前和治疗期间排除GH 治疗恶性肿瘤发生风险 排除肿瘤既往史 在无肿瘤既往史患者中，治疗前排除肿瘤发生风险：家族史；有家族史者，实验室检查肿瘤相关指标 ；常规头颅部MRI 治疗过程中，严密监测血清IGF-I 和IGFBP-3 水平，使其维持在-2SD+2SD,矮身材儿童诊治指南最终版,小 结,糖尿病或糖调节受损高发人群 SGA Turner 综合征 Prader-Will

54、i 综合征 有糖尿病家族史同时肥胖的患者 GH 治疗时出现糖尿病或糖调节受损时的处理原则 轻度血糖或胰岛素升高，在严密监测的同时，可暂不予特殊处理 发生空腹血糖受损、糖耐量减退或糖尿病者，GH应减量或停用 若糖尿病患者需进行GH 治疗，应签署知情同意，治疗过程中需及时调整降血糖药物剂量,矮身材儿童诊治指南最终版,小 结,特发性颅内压升高的出现时间和处理原则 发生时间：约60% 在6个月之内，22% 在用药2年后 处理： 停药数周或数月后缓解，再次使用GH，特发性颅内压升高一般不会再次发生 症状重者可采取使脑脊液压力降低的措施，包括：给予地塞米松、小剂量的脱水剂、利尿剂等,矮身材儿童诊治指南最终

55、版,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材儿童诊治指南最终版,1. 甲低患者使用生长激素增高是否有效？,甲低患者若明确不存在生长激素缺乏症时，只需给予左旋甲状腺素钠 (L-T4) 替代治疗即可 甲状腺功能低下同时伴有GHD等，可在进行L-T4 补充治疗的同时，进行GH 治疗 注意：需纠正甲减之后再进行生长激素治疗；当甲状腺功能稳定3个月以上，开始给予生长激素治疗。在生长激素治疗开始后，需严密监测甲状腺功能，并及时调整L-T4 剂量,矮身材儿童诊治指南最终版,2. GH 治疗会导致手足变大吗？,生长

56、激素可能造成患儿手掌增长：手掌变大需区分是手掌骨骼变长或手掌外形增大 手足骨骼变大，是生长激素的正常作用。研究显示，在线性生长加速中，各部分骨骼生长是不同步的，如下肢，先是足长生长的加速 ，继之为小腿、大腿，最后才是脊柱 手足外形变大，还应考虑是否由于皮下水肿导致，有无伴随其他水钠潴留症状。若是水钠潴留导致， GH需减量,矮身材儿童诊治指南最终版,3. GH 治疗是否会导致肢端肥大症？,在矮身材儿童进行GH 治疗不会导致肢端肥大症发生 肢端肥大症是由于骨骺闭合后，垂体过度分泌生长激素导致的一种内分泌疾病；而矮身材儿童是在骨骺闭合前进行rhGH 促进其线性生长 在临床进行GH 治疗时，临床需监测

57、血清IGF-I 和IGFBP3 的水平。使IGF-I 的水平维持在正常水平 (在+2SD 之内)，不会导致患儿的过度生长,矮身材儿童诊治指南最终版,4. GH 治疗是否会导致皮下脂肪萎缩？,极少见 在同一部位多次注射后可能发生，且多见于女性 在胰岛素，干扰素beta，抗生素，GH 和GH 受体拮抗剂皮下或皮内注射后偶尔会发生脂肪萎缩 机制未完全阐明。目前认为GH 对脂肪组织有直接的降解，由于GH 在该部位有足够长时间的停留，从而使其脂解作用得以充分发挥 预防方法：常变动注射部位 解决办法：停用GH，待恢复后再次使用GH 采用不断变换注射部位的方法,矮身材儿童诊治指南最终版,5. GH治疗会加快

58、骨龄吗？ (1),1.一种观点认为GH 治疗不会加速骨龄进展 在Omnitrope 7年的临床试验中，BA/ CA 的变化与1 之间没有显著差异 1 2. 另一个观点认为GH 治疗会加快骨龄进展，但与身高年龄增长一致 瑞金医院江静等2对平均年龄14.8岁的青春期前的男性GHD 进行第一年单独GH 治疗，第二年GH 联用性激素治疗的研究提示治疗后无论是第1年还是第2年，患儿的HA和BA均大于 CA，但HA与BA呈1：1的平衡增长。合用性激素后，BA增加仍和HA增加同步，未见BA有进一步加速成熟,Romer T, et al. Horm Res 2009,72:359-369 江静，王伟，王德芬，等.上海第二医科大学学报,。2002，22(1):47-9,矮身材儿童诊治指南最终版,5. GH治疗会加快骨龄吗？ (2),3. GH 治疗过程中骨龄的变化反映身高增长所消耗的生长潜力 GHD患者骨的生长和成熟减缓，甚至停滞，远落后于实际年龄 rhGH替代治疗使GHD患者身高呈