15从药物相互作用看老年acs患者的抗血小板治疗

1、从药物相互作用看老年ACS患者的抗血小板治疗主要内容抗血小板治疗是ACS患者治疗的重要组成部分老年ACS患者常存在多种药物联用从药物相互作用看抗血小板治疗选择ACS患者抗血小板治疗至关重要急性冠脉综合征(ACS) NSTEMIUASTEMI冠状动脉内粥样硬化易损性斑块的存在斑块破裂或侵蚀斑块往往多发并愈合缓慢血小板等激活，导致血栓形成血管完全或不完全阻塞 早期缺血风险高长期病变进展、易反复1. Naghavi M, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-1672.2. Anderson JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;

2、50(7):e1-157.ACS诊疗指南推荐双联抗血小板治疗 阿司匹林+P2Y12受体抑制剂双联抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石，不论是否接受PCI，指南均建议双联抗血小板治疗至少12个月。ESC:NSTE-ACS管理指南ESC/EACTS血运重建指南ACCF/AHA: STEMI指南中 国 : STEMI诊疗指南2013年AHA/ACC:NSTE-ACS管理指南1. OGara PT, et al. Circulation. 2013;127(4):e362-425.2. Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64(24):e139-22

3、8. 3. Windecker S, et al. Eur Heart J. 2014 ;35(37):2541-2619.医学会心血管分会.心血管病杂志 2015;43(5):380-393.4.5. Roffi M, et al. Eur Heart J. 2016; 37(3): 267-315.双联抗血小板治疗显著降低ACS患者心血管且安全性良好风险， CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中组成的复合终点；安全性相关结果为 并发症：致命性 、严重（需要输血2个单位）或轻 血

4、COMMIT研究入组45852例发病24h内住院的中国急性心肌梗死患者，随机分为阿司匹林+氯吡格雷组和阿司匹林+安慰剂组，主要终点为复合终点（死亡、再发心肌梗死、卒中）；主要安全性终点为输血、致命性 或脑 PLATO研究是一项多中心、随机、双盲对照试验，共纳入18624例ST段抬高和非ST段抬高ACS患者，比较了替格瑞洛和氯吡格雷在预防心血管 发生方面的疗效。研究的主要疗效终点为第12个月时，由心血管死亡、心肌梗死或脑卒中组成的心血管 累计发生率；安全性终点为大 总发生率。1. Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001;345:494-502. 2. Chen ZM,

5、 et al. Lancet. 2005;366(9497):1607-1621.3. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.研究疗效终点安全终点CURE1 NSTE-ACS患者12个月心血管死亡/非致死心梗/卒中风险降低：9.3% vs 11.4% (p0.05)COMMIT2中国STEMI患者28天死亡风险降低：7.5% vs 8.1% (p=0.03);28天死亡/再梗/卒中风险降低：9.2% vs 10.1%(p=0.002)无论总体或年龄70岁或接受溶栓治疗者：致命性、输血或颅内均无显著差异(p0.05)PLATO研

6、究3ACS患者12个月血管性死亡/心梗/卒中风险降低：9.8% vs11.7% (p0.001)PLATO定义大无显著差异;致死性颅内发生率增加10倍(p=0.02);非CABG相关大风险升高：4.5% vs 3.8% (p=0.03)临床常用口服抗血小板药物COX = 环加氧酶; ADP = 腺苷二磷酸药物类别药物作用途径及临床应用阿司匹林阿司匹林Cox-1抑制剂，临床常用P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷P2Y12(ADP)受体拮抗剂，临床常用普拉格雷中国尚未上市替格瑞洛P2Y12(ADP)受体拮抗剂，临床常用磷酸二酯酶抑制剂双密达莫较少应用于ACS西洛他唑较少应用于ACSGPIIb/IIIa受

7、体抑制剂替罗非班主要短期用于某些接受介入治疗患者主要内容抗血小板治疗是ACS患者治疗的重要组成部分老年ACS患者常存在多种药物联用从药物相互作用看抗血小板治疗选择老年ACS患者常伴有多种合并症脑血管疾慢性气1. 老年人心房颤动诊治中国专家建议写作组.中国实用内科杂志,2012;32(4):260-271.2. 李勇,等. 中国中西医结合杂志. 2010;30(2): 117-119.3. MJ Fischer, et al. BMC Nephrology 2013, 14:107-114. 4. R Gao, et al. Heart, 2008, 94: 554-560.5.付振虹，等.医学

8、院学报, 2013,34: 28-31. 6. 王卓群，等. 疾病监测. 2014;29(6):477-480.影响治疗决策低体重/我房国颤老年人群低体重营养不良发生率为5.4% 营养不良个体化治疗病(CKD)疾病12.3-19.4%老年ACS患者合并脑血管疾病24.1%老年ACS患者合并气道慢性疾病80岁以上老年ACS病患者中合并房道颤疾者病比例达5%-15%老年慢A性CS肾患脏者中CKD患病率达46.1%外周血管老年ACS患者合并用药多抗血小板92.7%-受体阻滞剂70%四类联用47.7%ACEI67.8%老年ACS患者肾小球滤过力下降，经肾代谢的药物易于发生蓄积他汀类80.4%更易发生药

9、物间相互作用及不良反应.医学杂志.2009;89(36):2521-2523.1.高润霖.2. Amsterdam EA, et al. JACC. 2014; 60: e139-228.65岁ACS患者推荐DAPT联合使用质子泵抑制剂质激素或有具有以下两个以上因素:年龄大于65岁，消化不良，胃食道返流症，HP 感染，长期饮酒。Roffi M, et al. Eur Heart J. 2016; 37(3): 267-315.主要内容抗血小板治疗是ACS患者治疗的重要组成部分老年ACS患者常存在多种药物联用从药物相互作用看抗血小板治疗选择抗血小板药物与经肝脏P450酶系代谢

10、药物之间的相互作用机制ZY Wang, et al. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2015;11: 449467.P2Y12受体拮抗剂主要经细胞色素P450酶系(如CYP3A4)代谢，其他经此酶系代谢的药物可能与之发生竞争性抑制，从而影响药替格瑞洛代动力学特征和临床疗效。氯吡格雷普拉格雷P2Y12受体抑制剂与PPI的相互作用临床常用的PPI包括奥美拉唑(O)、兰索拉唑(L)、泮托拉唑(P)、雷贝拉唑(R)、埃索美拉唑(E)5种PPI主要经由CYP2C19、CYP3A4及CYP2C9三种肝脏细胞色素P450酶进行代谢理论上，P2Y12受体

11、抑制剂与PPI联合使用时会竞争CYP450的结合位点而发生相互作用，使P2Y12受体拮抗剂的抗血小板作用减弱实际的临床疗效影响如何 ?1. ZY Wang, et al. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2015;11: 449467.2. Li XQ, et al. Drug Metab Dispos. 2004;32(8):821-827.COGENT研究显示：氯吡格雷与PPI联用无不良心血管作用，并显著降低GI并发症 CV(心血管)复合终点：180天时，奥美拉唑4.9% vs. 安慰剂5.7%，HR=0.99(0.68-1.44)，P

12、=0.96 GI(胃肠道)复合终点：180天时，奥美拉唑1.1% vs. 安慰剂2.9%，HR=0.34 (0.18-0.63)，P0.001 上消化道：HR=0.13(0.03-0.56), P=0.001COGENT研究，是一项国际、随机、双盲、双模拟、安慰剂平行对照研究，纳入ACS或支架置入术后学接受氯吡格雷+ASA双联治疗的患者3761例，随机给予奥美拉唑20mg/日或安慰剂治疗，两组基线特征配对良好。中位随访106天。Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-1917.氯吡格雷&PPI的临床证据系统回顾： 已发表的临床研究结论存

13、在分歧联用PPI会影响氯吡格雷心血管保护作用 PM Ho, et al. 2009 Juurlink, et al. 2009 Aubert, et al. 2008 Dunn, et al. 2008 联用PPI不会影响氯吡格雷心血管保护作用 COGENT研究 2010 TRITON-TIMI 38 亚组分析 Ray, et al. 2010 Gaspar, et al. 2009 2010Lima JP, Brophy JM. BMC Med. 2010; 8:81.氯吡格雷应避免奥美拉唑/埃索美拉唑联用可选用泮托拉唑/兰索拉唑 氯吡格雷产品说明书提示，可选用CYP2C19抑制作用较弱的兰

14、索拉唑/泮托拉唑 2013 ESC 心血管疾病抗栓治疗中PPIs应用专家共识指出：氯吡格雷与PPI的相互作用尚无确凿证据，临床可选择泮托拉唑1. PLAVIX label, revised 7/ 2015et al. Eur Heart J. 2013; 34(23):1708-1713, 1713a-1713b.2. Agewall S,PLATO研究: 与PPI合用影响替格瑞洛的疗效与PPI合用不与PPI合用12.0%11.5%11.0%10.5%10.0%9.5%9.0%8.5%8.0%HR:1.24, 95%CI(1.07-1.41)11.00%9.20%使用替格瑞洛的ACS患者PLA

15、TO研究是一项多中心、随机、双盲研究，纳入18624名ACS患者，比较替格瑞洛组与氯吡格雷组对主要心血管的影响。本篇报道分析了其中服用PPI(n=6539)与未服用PPI相比(n=12060)对抗血小板治疗疗效的影响。主要终点：心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）和卒中。结果显示替格瑞洛与PPI合用增加主要终点风险 (11,0% vs. 9.2%; HR,1.24;95%CI,1.07-1.41)；替格瑞洛与PPI合用患者大风险仍然较高（12.3% vs. 11.2%; HR,1.05; 95%CI,0.97-1.26）。SG Goodman, et al. Circulation. 2012

16、;125(8):978-986.PCI后12月心血管死亡、心梗或卒中发生率(%)P2Y12受体抑制剂与他汀类药物相互作用 他汀类通过CYP450（CYP3A4） 代谢，替格瑞洛是CYP3A4抑制剂，合用可增加肌病和横纹肌溶解风险 替格瑞洛增加阿托伐他汀和辛伐他汀的AUC和Cmax不推荐替格瑞洛与 40mg 以上的辛伐他汀联用利,等. 临床心血管杂志,2015; 31(6): 623-626.1.2. ZY Wang, et al. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2015;11: 449467.他汀类与氯吡格雷不存在有临床意义的相互作用发生

17、的相对风险是0.97(95%CI 0.83-1.13)一项丹麦回顾性队列研究，收集2002至2005年之间接受冠脉支架植入的13001例患者，记录随访12个月内氯吡格雷和他汀类药物的使用情况以及心血管不良(MACE)的发生率。M. Schmidt, et al. Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1): 161170.使用氯吡格雷的患者中使用他汀类药物对不良心血管替格瑞洛增加辛伐他汀血药浓度替格瑞洛增加辛伐他汀的AUC和Cmax分别达56%和81% 辛伐他汀 辛伐他汀+替格瑞洛 时间(小时)一项空白对照、交叉设计研究，收集24例健康志愿者，观察同时服用替格瑞洛对他汀类

18、药物(辛伐他汀)药代动力学的影响。参加研究者分别接受辛伐他汀80mg/天，或者联合替格瑞洛(270mg负荷，180mg每天2次) 服用7天；交换服药方案经过大于7d的洗脱期。主要观察辛伐他汀AUC和Cmax等参数。T Renli, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69: 477487.辛伐他汀的血浆浓度 (ng/ml)P2Y12受体抑制剂与地高辛的合用n 地高辛的治疗窗窄、易产生心性n 地高辛是P-糖蛋白(P-gp)的底物， 替格瑞洛亦是P-pg的底物及弱抑制剂氯吡格雷可与地高辛联用，警惕替格瑞洛增加其血药浓度ZY Wang, et al. Therape

19、utics and Clinical Risk Management. 2015;11:449467.氯吡格雷不改变地高辛药代动力学一项在健康志愿者中进行的研究(n=12)，服用地高辛0.25mg/天，连续20d，并在第11天开始服用氯吡格雷75mg/天。测定d1,8,9,10,18,19,20的服药前的血药浓度，以及d10,20的服药前后1-24h地高辛血药浓度和尿排泄情况，以ADP诱导的血小板聚集率评价氯吡格雷的血小板抑制作用。旨在评估氯吡格雷与地高辛在药代动力学方面的相互作用与影响。PA Peeters, et al. Semin Thromb Hemost.1999;25 Suppl

20、2 (Abstract)n 氯吡格雷不影响地高辛排泄、血药浓度及心血管效应n 地高辛不影响氯吡格雷血小板抑制作用替格瑞洛增加地高辛的血药浓度 与安慰剂组相比，替格瑞洛可使地高辛的Cmax和AUC分别增加75和28一项在健康志愿者中进行的随机、双盲、交叉研究(n=20)，旨在评估替格瑞洛与地高辛在药代动力学方面的相互作用与影响。Teng R, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69(10):1801-1808.药代动力学参数替格瑞洛组对照组改变率(95%CI) 中位数(极差)中位数(极差)AUC21(37)17(37)1.28(1.12-1.46)Cmax3.

21、0(30)1.8(30)1.75(1.52-2.01)Cmin0.7(40)0.5(39)1.31(1.13-1.52)P2Y12受体拮抗剂与ACEI/ARB的合用 大多ACEI经肝脏的CES1*代谢 氯吡格雷同样经由此酶代谢ACEI可能增加氯吡格雷的抗血小板效果*CES1, carboxylesterase1, 羧酸酯酶1. 氯吡格雷口服后经过肠道吸收,约有85%经CES1水解成无活性的产物,经肠道排出。大多数ACEI亦由肝脏经CES1代谢。ZY Wang, et al. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2015;11:449467.AC

22、EI与氯吡格雷不存在有临床意义的相互作用哚普利和雷米普利对不良心血管发生影响的相对风险分别是一项于加拿大安大略省进行的病例对照研究，收集2003至2013年之间的急性心梗患者，按照随访期间是否发生死亡、再梗塞或心衰住院分为病例组(n=4203)，并按1:4配对对照组(n=14964)，分析同时服用ACEI对使用氯吡格雷效果的影响。AM Cressman, et al. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(4): 662669.0.94(95%CI 0.76-1.16)和0.97(95%CI 0.80-1.18)与赖诺普利相比(不需CES1代谢)，使用氯吡格雷的患者中使用培

23、PLATO研究：替格瑞洛合并使用ARB可能恶化肾功能、增加呼吸困难风险替格瑞洛+ARB12%25%11.20%氯吡格雷+ARB21.40%P0.0520%10%P50%呼吸困难PLATO研究是一项多中心、随机、双盲实验研究，纳入18624名ACS患者，比较替格瑞洛组与氯吡格雷组对主要心血管的影响。本篇报道分析了其中服用替格瑞洛+ARB(n=511)与氯吡格雷+ARB(n=508)对肾脏不良结局和呼吸困难不良反应的影响。JJ DiNicolantonio, et al. Clin Cardiol. 2012;35(11): 647648.发生率(%)发生率(%)P2Y12受体拮抗剂与受体阻滞剂相互作用 受体阻滞剂常见心血管系统不良反应有低血压、心动过缓 受体阻滞剂禁用于II度或III度房室传导阻滞以及有临床意义的心动过缓 无论氯吡格雷还是替格瑞洛，均未观察到与受体阻滞剂合用的有临床意义的不良作用出现 PLATO研究中观察到无症状室