癫痫的精准用药

1、癫痫精准用药目录一 癫痫的用药原则1二 癫痫的个体化用药2三 根据发作类型及选择用药3强直-阵挛发作3失神性癫痫发作3肌阵挛发作3强直发作3失张力发作4部分性发作4癫痫的辅助用药4四 癫痫药物基因组学4抗癫痫药物所致不良反应常见类型4药物剂量所致不良反应4特异体质所致的不良反应5长期服用所致的不良反应5不良反应的胎儿致畸作用5不良反应管理及监测措施5癫痫不是一种特异性疾病,而是由多种病因引起的脑功能障碍综合征,是由脑细胞群异常的超同步化放电而引起的发作性的、突然的、暂时的脑功能紊乱。一 癫痫的用药原则根据发作类型和综合征分类选择药该原则是治疗癫痫的基本原则，同时还需要考虑共患病、共用药、患者年

2、龄及药物禁忌证、可能出现的不良反应等制定个体化治疗方案。合理使用一线抗癫痫药物如果使用一线抗癫痫药物仍有发作，需严格评估癫痫的诊断，癫痫发作只是某种疾病的表现之一，原发病才是诊断和治疗的主体。单药治疗或联合治疗单药治疗具有明显优势：方案简单，依从性好；药物不良反应相对较少；致畸性较联合用药小；方便对于疗效和不良反应进行评判；无药物之间的相互作用；可减轻经济负担。因此，应尽可能采用单药治疗。如果两次单药治疗无效，可采用合理的多药治疗。如果联合治疗没能使患者获益，治疗应回到原来患者最能接受的方案（单药治疗或联合治疗），以取得疗效与不良反应耐受性方面的最佳平衡。固定使用同一生产厂家的药由于不同抗癫痫

3、药物制剂在生物利用度和药代动力学方面存在差异，为了避免疗效降低或不良反应增加，通常推荐患者固定使用同一生产厂家的药品。选择替代药物如果选用的第一种抗癫痫药由于不良反应或仍有发作而治疗失败，应选择替代药物，并加量至足够剂量后再将第一种用药缓慢减量。如果第二种用药仍无效，在开始添加另一药物前，应根据相对疗效、不良反应和药物耐受性，将第一种或第二种药物缓慢撤药。特殊人群用药儿童、育龄期妇女、老年人等特殊人群用药，需要考虑患者特点合理选用抗癫痫药，儿童患者按千克体质量计算抗癫痫药用量；育龄期妇女、老年人应适当减少抗癫痫药用量。二 癫痫的个体化用药临床发现,抗癫痫药物的疗效和副作用存在着显著的个体差异,

4、患者诊断相同,同一药物治疗,血药浓度与疗效却相差甚远。有的患者用到最大耐受剂量时,仍不能控制发作;而有的患者用常规剂量,就出现严重的药物副作用。现已发现这种个体差异是由于某些基因多态性引起。（1）基因多态性决定着药物的疗效抗癫痫药大多通过和靶点蛋白进行结合而产生药理作用。靶点蛋白多为细胞机制、受体或者酶。由于抗癫痫药在药物结合位点上存在不同，这也就导致了药效存在个体的差异，也就出现了个体对于药物不一样的敏感性。最近有关研究证实，部分靶点蛋白发生的基因变异有可能同患者对于抗癫痫药物的敏感性存在相关性。对于携带相关等位基因的患者来说，其对于药物的敏感程度存在着较大的差别，因此，此类患者就需要根据个

5、体的差异来进行剂量的选择。（2） 基因多态性对药物代谢产生的影响基因多态性对药物代谢产生的影响抗癫痫药物在人体内的代谢，主要是由尿苷三磷酸葡萄糖醛（UGT）以及细胞色素氧化酶P450（CYP450）酶系介导。影响抗癫痫药在体内代谢的一个重要因素就在于CYP450的基因多态性。现在，同具体的酶代谢相关基因的多态性位点基本确定。通过进行基因分型，便可知道相应酶代谢的能力。抗癫痫药尤其是苯巴比妥、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英钠以及丙戊酸钠的在体内代谢的过程里，CYP2C19和CYP2C9发挥着很大的作用。70%90%苯妥英钠多是由CYP2C9代谢，CYP2C19则在代谢的过程中发挥着次级代谢

6、酶的作用。而且，CYP2C19的作用随着药物浓度的变化而变化。奥卡西平80%是由CYP3A4代谢的，CYP1A2、CYP2A6等也参与代谢的过程。代谢酶基因的多态性对于抗癫痫药在体内的代谢有着一定的影响。多药耐药（MDR）的基因编码在膜转运体蛋白对于抗癫痫药在人体内的分布与肠内吸收的过程发挥着一定的作用。其中，P-糖蛋白（P-gp）对于抗癫痫药的影响具体表现在药物体内的分布过程。此外，除基因多态性因素之外，MDR-1基因的表达同癫痫的发作、抗癫痫药的使用有着较大的关系。（3）基因多态性影响着评估的不良反应基因水平存在的个体差异有将会导致个体在用药后发生不良反应的可能性有大有小。其监测范围主要有

7、药效学以及药代动力学等方面的遗传学因素。通过对代谢酶以及相关的受体存在的个体差异，对个体出现的相关的不良反应事件存在的危害做出评估。特异质反应同代谢酶间在基因多态性上存在着较大的关系，因此，用药之前应当对患者的代谢相关基因做出检测，从而达到预测的目的。通过对抗癫痫药的代谢以及不良反应等遗传学方面的研究，有利于深入了解基因多态性对抗癫痫药的影响，从而提高抗癫痫药的治疗效果，降低抗癫痫药不良反应的几率。三 根据发作类型及选择用药强直-阵挛发作癫痫的强直-阵挛发作也叫全面性强直阵挛性发作，或称大发作。主要特征是以丧失意识与全身对称抽搐为显著特征，其发作类型是癫痫最常见类型之一，且为急诊最为常见的重症

8、之一。可发生于任何年龄，婴儿和少年最为常见，无性别差异，临床上以意思丧失及先强直后阵挛的发作方式为特点。而成人患者，大部分属于继发性癫痫，除了一部分是儿童时期就有的原发性癫痫持续到成人。用药方案一线药物：丙戊酸钠替代药物：拉莫三嗪，卡马西平，奥卡西平失神性癫痫发作失神是一类非惊厥性的癫痫发作，包括非典型失神和不典型失神发作。其中典型失神发作具有独特的电生理-临床表现和药物学反应，与儿童失神癫痫、青少年失神癫痫等特发性全面性癫痫综合征有关。突发突止的意识障碍是典型失神发作最突出的特征，患者意识障碍的程度并不相同，且与不同的癫痫综合征有关。并且典型失神发作时多数伴有不同程度的运动成分，包括轻微的阵

9、挛、失张力、强直、自动症等症状。用药方案一线药物：乙琥胺，丙戊酸钠替代药物：拉莫三嗪肌阵挛发作癫痫性肌阵挛是癫痫常见的一种发作类型，发作主要累及双侧颈部、躯干、肩部及上肢近端肌肉，临床表现为点头、头后仰或双侧肩部及手臂抽动，导致动作不稳或步态不稳，猝倒甚至跌伤。肌阵挛可自发出现，或为某些因素诱发，人声、光、躯体感觉刺激、自主运动等。多与遗传代谢异常有关。该疾病可伴有局部或者是全身短暂性收缩，但不会出现意识不清。因而，容易受到大多数患者的忽视。通常可合并其他癫痫发作形式，增加了临床诊断工作的难度。用药方案一线药物：丙戊酸钠替代药物：左乙拉西坦，托吡酯强直发作表现为与强直阵挛性发作中强直期相似的全

10、身骨髂肌强直性收缩，常伴有明显的植物神经症状，如面色苍白等。用药方案一线药物：丙戊酸钠替代药物：拉莫三嗪失张力发作表现为肌张力突然丧失，可致患者跌倒。局限性肌张力丧失可仅引起患者头或肢体下垂。用药方案一线药物：丙戊酸钠替代药物：拉莫三嗪部分性发作部分性发作也称局灶性发作，包括单纯部分性、复杂部分性、部分继发全身性发作3类。后者系神经元异常放电从局部扩展到双侧脑部时出现的临床发作。用药方案一线药物：卡马西平、拉莫三嗪替代药物：丙戊酸钠、奥卡西平、左乙拉西坦癫痫的辅助用药神经营养剂：维生素 B6(Vitamin B6，VB6)是人体内超过140种生化反应的辅酶，在中枢神经系统多巴胺、5-羟色胺、谷

11、氨酸、-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸和 D-丝氨酸代谢中尤为重要。VB6 相关性癫痫或发作(VB6-related epilepsy or seizures) 是指 VB6 治疗有效的癫痫、癫痫性发作和极少数的阵发性事件(Paroxysmal events) ，主要分为 3 类:VB6 缺乏性惊厥;VB6 依赖性癫痫:是指由遗传因素决定的先天性代谢缺陷所致，需要终生应用药理剂量的 VB6;VB6 反应性癫痫:发作可被 VB6 单药控制，或在已有抗癫痫药物(AEDs)不能控制的基础上加用 VB6 后发作控制达 1 个月以上，治疗一定时间后可停用而不会复发。钙离子拮抗剂：可视为抗癫痫增效剂而应用于

12、临床，对难治性癫痫效果良好。肾上腺皮质激素：促肾上腺皮质激素是婴儿痉挛症的一线用药，有效率为40%-93%。四 癫痫药物基因组学癫痫是临床中神经内科常见慢性疾病，我国有超过 900 万以上的癫痫患者，需要长时间用药控制其病情。长时间服用抗癫痫药物期间，患者发生不良反应的比例较高，其中以皮肤或黏膜损伤为主要表现类型，其发生率近 40.0%。 抗癫痫药物所致不良反应常见类型药物剂量所致不良反应临床中抗癫痫药物所造成不良反应受到剂量的影响，临床表现为恶心、呕吐、头痛、头晕、血液生化指标异常等，上述消化系统、神经系统、血液系统不良反应发生比例相对较高，其延续时间一般较短，是抗癫痫药物所致的轻症不良反应

13、，停药后患者症状能够得以缓解，不会对其临床治疗及患者生命安全产生危害。原因：（1）基因多态性造成的不良反应，受到基因多态性的影响，部分患者在应用抗癫痫药物时，其药物维持剂量有所不同，但临床中对于部分基因型的患者，其药物维持控制剂量应予以调节，造成其血药浓度升高，故造成患者发生药物不良反应。（2）药物代谢造成的不良反应，抗癫痫药物在人体中的代谢能力有所不同，故造成其血药浓度维持时长有所不同。特异体质所致的不良反应特异体质造成的药物不良反应多表现为皮肤系统、肝脏及血液系统症状，一般其皮肤不良反应症状为 Stevens Johnson 综合征、毒性表皮溶解症、斑丘疹等，多为患者皮肤发生皮疹或皮屑，严

14、重时甚至会造成其黏膜及重要器官受损，尤其是毒性表皮溶解症，其致死率较高，研究显示，超过四成毒性表皮溶解症患者死亡。长期服用所致的不良反应抗癫痫药物长期服用条件下，发生不良反应的比例较高，各个国家均有长期治疗期间发生药物不良反应的报道，大部分长期服用抗癫痫药物的患者均为难治性癫痫，主要包括低钠血症、多囊卵巢综合征等。长期服用卡马西平的不良反应为低钠血症；氯硝西泮片包括易激惹、攻击或对抗行为、多动等；扑痫酮、苯巴比妥可见皮肤粗粝、性欲下降、戒断症状、失眠等；苯妥英钠长期服用不良反应包括痤疮、多毛、骨质疏松、性欲下降，大量服用的患者可见小脑萎缩；丙戊酸钠药物包括体质量升高、脱发、多囊卵巢综合征；拉莫

15、三嗪长期治疗不良反应为攻击或对抗行为、易激惹，除了上述药物之外，加巴喷丁、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯等药物相关不良反应发生率较低，一般多为体重改变、低钠血症等。不良反应的胎儿致畸作用有研究显示，临床抗癫痫药物服用造成胎儿畸形的比例相对较高，一般多为脊柱、唇腭、器官畸形等，妊娠期服用抗癫痫药物的孕产妇，发生胎儿畸形的比例明显高于健康产妇。抗癫痫药物是造成胎儿畸形的主要原因，同时其药物剂量与畸形发生风险具有密切关系，诸多抗癫痫药物的主要成分均为叶酸拮抗剂，保罗卡马西平、苯巴比妥、扑米酮等，妊娠期间服用上述药物，在极大程度上降低了患者的叶酸水平，故造成患者发生叶酸缺乏，是造成癫痫患者胎儿畸形的主要原因。不良反应管理及监测措施（1）血药浓度监测通过对患者血药浓度水平进行动态监测，并筛查患者的抗癫痫药物代谢酶基因多态性筛查，对于部分患者可见需要浓度过高现象，则酌情减少临床抗癫痫药物剂量。由于部