平稳控释、准确达标.ppt

1、拜新同精准控释，平稳达标,L.CN.MKT.GM.08.2015.3757,内容提要,从短效硝苯地平到硝苯地平控释片,控释剂型的药代动力学优势,拜新同独特的GITS技术，带来更平稳和精准的降压效果,GITS技术带来更平稳和精准的降压效果,硝苯地平：第一代二氢吡啶类CCB,硝苯地平是CCB类降压药物： 1966年由德国拜耳制药公司研发。1975年首次上市用于治疗冠心病，1980年被批准用于治疗原发性高血压。 CCB类药物抑制细胞外Ca2+内流，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，使血压下降。,杨世杰. 药理学. 人民卫生出版社. 2005年. 第1版：350.,获1980年Prix Galien心

2、血管领域金奖 Prix Galien奖医药界的诺贝尔奖,短效CCB：增加冠心病患者死亡风险,Circulation 1995;92:1326-1331 苏雪清. 硝苯地平缓控释制剂研究进展J.北方药学,2012 ,9(12):31-32,1995年9月，Furburger教授发表对16项硝苯地平用于冠心病随机二级预防试验的荟萃分析，对CCB的安全性提出质疑,硝苯地平普通制剂的缺点： 半衰期短，为3-4h，每天需多次服药才能维持治疗剂量 生物利用度低、难以预测量效关系 起效快从而容易引发反射性心动过速、头疼和心悸等副作用 血药浓度波动大，不能平稳降压,缓/控释制剂能克服短效药物的弊端,人民卫生出

3、版社. 主编:陆彬.药物新剂型与新技术,高血压指南推荐优先使用长效制剂,2010年中国高血压指南,优先应用长效制剂：尽可能使用1次/天给药而有持续24小时降压作用的长效药物，以有效控制夜间血压与晨峰血压，更有效预防心脑血管并发症发生。,降压治疗药物应遵循以下4项原则，即小剂量开始，优先选择长效制剂，联合用药及个体化,长效制剂：采用适当的方法而延缓药物在机体内吸收、分布、代谢和排泄的过程，从而使药效延长的制剂 CCB类长效制剂分类,长效制剂的概念及CCB类长效制剂分类,内容提要,从短效硝苯地平到硝苯地平控释片,控释剂型的药代动力学优势,拜新同独特的GITS技术，带来更平稳和精准的降压效果,GIT

4、S技术带来更平稳和精准的降压效果,缓释制剂（sustained-release preparation）：用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂；其药物释放主要是一级过程,释药量先多，随后为非恒速释放 长半衰期药物本质上还是一个一级动力学过程，有明显的峰谷波动，即使经过5个t1/2后，也不是一个平稳的平台直线，而存在着浓度的波动,缓释制剂及长半衰期药物按一级速率释放,Nifedipine Sandoz is an eroding matrix tablet,Wonnemann et al Int J Clin Pharm Ther 2006; 44(1):38-48,控释制剂（co

5、ntrolled release preparations）系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂。其药物释放主要以零级或接近零级速率释放，始终恒速释放。,控释制剂按零级动力学释放,硝苯地平最低有效浓度（10-25ug/L） GITS 30mg、60mg制剂的稳态浓度约为23.6、47.2ug/L,Clin Pharmacokinet. 1996; 30(1):28-51.,控释片有效血药浓度持续期更长,Therapy window,崔福德. 药剂学.人民卫生出版社. 2006年第5版：394 蔡小惠. 缓释控释制剂的释药系统及其指导原则

6、. 海南医学院学报. 2001;7(1):57-60,有效血药浓度持续期：控释片/缓释片普通片剂,有效血药浓度持续期长，可减少服药次数，提高患者依从性,Meredith 53(6): 582588. The American Journal of Medicine. 1987; 83(S6B):3-9.,药物浓度(ng/ml),时间(小时),拜新同服药，餐前餐后都可以,内容提要,从短效硝苯地平到硝苯地平控释片,控释剂型的药代动力学优势,拜新同独特的GITS技术，带来更平稳和精准的降压效果,GITS技术带来更平稳和精准的降压效果,拜新同(硝苯地平控释片)高科技控释技术GITS与经典药物硝苯地平的

7、完美结合,Clin Pharmacokinet. 1996; 30(1):28-51.,GITS（Gastrointestinal Therapeutic System）是一种渗透片技术，即利用片剂半透膜包衣内外的渗透压差控制药物释放的技术 硝苯地平：第一代钙离子通道拮抗剂，1966年由德国拜耳制药公司研发；1980年荣获Prix Galien 心血管领域金奖,GITS口服后需要2个小时的水化，形成过饱和的硝苯地平混悬液库 然后硝苯地平持续以零级速率释放到肠道，大约6h后开始达到一个平台期，此后是持续16-24h的恒速释放,Grundy JS, Foster RT. Clin Pharmaco

8、kinet. 1996; 30(1):28-51.,硝苯地平GITS的释放过程,血压波动增加心血管事件风险与死亡率因此，需要把患者血压控制平稳,血压波动损伤血管，增加心脑血管事件风险与死亡率，是卒中患者的重要危险因素,Journal of Clinical Cardiology, 2005.03.,60,80,100,120,140,160,180,8am,10,12,14,16,18,20,22,24,2,4,6,8,10am,动态血压（mmHg）,NO,YES,越来越多的证据表明，仅仅控制血压水平还不足以保护靶器官，还应该平稳降压、减少血压波动,拜新同(硝苯地平控释片) 24小时平稳降压,

9、Zanchetti A, et al. Drugs 1994;48(Suppl 1):23-31.,平均血压（mmHg）,时间（h）,研究入选126例轻中度高血压患者，随机分配到三个试验组：硝苯地平控释片30mg/d（n=42），硝苯地平控释片60mg/d（n=42）， 安慰剂（n=42），治疗4周后，动态监测（间隔15分钟）停药后24至36小时的血压变化。,拜新同(硝苯地平控释片) T/P比率更接近于1,0,20,40,60,80,100,120,30-45%,56%,56%,91.1%,86.3%,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,卢寅辉.中国医药导报.2007,(4);34

10、-36.；European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1.； American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).,FDA对T/P比 的最低要求,拜新同 1 氨氯地平2 非洛地平缓释片3,不同研究中，各种CCB的T/P比率,T/P比率是指前一次用药末，下一用药前血压降低的谷值与峰值的比值 从1994年起，T/P比率成为FDA评价降压药物疗效平稳性的金指标,与其他长效制剂相比拜新同(硝苯地平

11、控释片)平滑指数高,1.Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2). 2.Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13). 3.Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40). 4.Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.,平滑指数*,*平滑指数越高,药物24 小时降压效果越平稳,各种常用降压药物的平滑指数SI比较,Cu

12、rr Hypertens rep 2012;14:219,心脏,大脑,肾脏,静止性脑梗塞 卒中（缺血性和出血性）,蛋白尿 肾血管阻力,微血管功能障碍 颈动脉内中膜厚度 血管硬化 血管炎症 脆性斑块,心脏肥大 舒张期功能障碍 心肌缺血 QTc分散和持续时间 冠心病,血小板凝聚,凝血,血管,晨峰血压,晨峰血压是引发心脑血管事件的重要环节,i-TECHO试验证实:硝苯地平控释片控制晨峰血压优于氨氯地平,硝苯地平控释片组,氨氯地平组,*P0.05 Vs. 氨氯地平,*,*,60,80,100,120,140,160,133,81,131,80,收缩压,舒张压,Journal of Hypertensi

13、on 2007, 25:23522358,血压（mmHg）,拜新同(硝苯地平控释片)有效避免交感神经的激活,Lawrence R. Krakoff, Emmanuel L. Bravo, Michael L. Tuck, et al.The nifedipine gastrointestinal therapeutic system in the treatment of hypertension. American Journal of Hypertension. 1990;3:318S-325S.,拜新同与硝苯地平普通片对交感活性指标的影响,安慰剂(n=10),拜新同60mg(n=10),硝苯地平普通片20mg(n=10),去甲肾上腺素(pg/ml),肾上腺素(pg/ml),肾素活性(ng/mi/h),500,400,300,200,100,0,40,30,20,10,0,2.0,1.5,1.0,0.5,0,*P0.05，与安慰剂比较,*,*,*,硝苯地平不同剂型对HR变化的影响,Croom KF, Wellington K. Drugs. 2006;66(4):497-528.,拜新同(硝苯地平控释片) 避免了短效CCB引起的反射性心动过速,小结,硝苯地平是第一代二氢吡啶类CCB，但短效制剂有半衰期短血压波动