抗菌药物神经毒性.ppt

1、,抗菌药物神经毒性,1.神经毒性,2.影响药物,3.影响因素,4.小结,目 录/contents,神经毒性,神经毒性,外源性物质引起神经系统功能和结构损伤的能力。 可损伤神经系统的任何部位，引起脑病、脊髓病、颅神经病、周围神经病、肌病和卒中样综合征等。根据其损伤的不同部位可分为中枢神经系统毒性、周围神经系统毒性和感受器毒性。,神经毒性表现,脑损害,小脑综合症,颅神经,脊髓,脑炎（头痛/意识障碍），癫痫，脑血管损伤,肌张力变化，姿态异常，共济失调,神经毒性，耳毒性，椎体外系综合症,脊髓炎，永久性脊髓炎,其他,神经肌肉，周围神经，癫痫，精神症状,神经毒性机制,神经递质 神经递质代谢改变，可卡因。

2、干扰神经递质的释放/储存，麻黄碱。,细胞信号传导 钙离子 AMP/GMP,受体 G蛋白介导 百忧解 离子通道偶联的门控受体 GABA 别构位点电压门控受体 细胞内甾体受体,神经胶质细胞 保护作用 损伤促进作用 做为联系中枢神经系统和免疫系统的纽带,影响药物,抗感染药物穿透脑脊液能力,Pharmacotherapy.Fourth Edition.Volume2.Mc Graw-Hill,1639,脑膜炎症时抗感染药的脑脊液浓度,汪复，张婴元.实用抗感染治疗学 北京：人民卫生出版社，2005,影响的抗感染药物分类,Rouiller AM. 2017,影响的抗感染药物分类,Rouiller AM.

3、2017,影响的抗感染药物分类,Rouiller AM. 2017,影响的抗菌药物分类,氟喹诺酮类 - 内酰胺类：青霉素，头孢菌素，碳青霉烯 恶唑烷酮类：利奈唑胺 唑类抗真菌药物：伏立康唑 甲硝唑 大环内酯类：克拉霉素，红霉素 氨基糖苷类 磺胺类：复方新诺明,喹诺酮类,机制及影响因素 改变 - 氨基丁酸（GABA）等神经递质的合成直接影响 CNS 功能。 茶碱和非甾体类抗炎药：促进氟喹诺酮从受体置换GABA。 喹诺酮类药物抑制了肝脏细胞色素P450同工酶1A2，该酶参与茶碱和咖啡因的代谢，抑制茶碱和咖啡因药效消除。环丙沙星影响较大(茶碱等增加20%-90%)，但诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、

4、莫西沙星和吉米沙星的影响小或无(只增加2%-11%)。 老年，肾功能不全 既往史有神经系统疾病或受损害应慎重选用,Robson RA. The effects of quinolones on xanthine pharmacokinetics. Am J Med 1992; 92:22S. Stahlmann R, Schwabe R. Safety profile of grepafloxacin compared with other fluoroquinolones. J Antimicrob Chemother 1997; 40 Suppl A:83.,喹诺酮类,药品不良反应表现累及

5、系统主要涉及皮肤及其附件损害（35.5%）、胃肠损害（27.3%）、神经系统损害（8.5%）、全身性损害（6.2%）、免疫功能紊乱和感染等（5.5%）。 临床表现： 中枢神经系统：惊厥、中毒性精神病、震颤、躁动、焦虑、头晕、意识模糊、幻觉、妄想、抑郁、恶梦、失眠、癫痫发作、极少数情况导致患者产生自杀的念头或行动。 中枢神经毒性排序：莫西沙星(5.4%)曲伐沙星(4.4%)诺氟沙星司帕沙星（4.2%）环丙沙星(1.6%)依诺沙星(1.2%)培氟沙星(0.8%)氧氟沙星(0.6%)左氧氟沙星(0.2%1.1%) 周围神经病变：感觉错乱、感觉迟钝、触物痛感、疼痛、烧灼感、麻刺感、麻木、无力，或轻触觉

6、、痛觉、温度觉、位置觉和振动觉异常、多发性神经炎。 氟喹诺酮类有神经肌肉阻滞活性，可能会加重重症肌无力患者的肌无力症状。,2016年 CFDA 国家药品不良反应监测年度报告 United States Food and Drug Administration. Risk of fluoroquinolone-associated myasthenia gravis exacerbation February 2011 label changes for fluoroquinolones.,喹诺酮类,【不良反应】警告：严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，周围神经病变，中枢神经系统的影响和重症肌无

7、力加剧。 【注意事项】致残和潜在的不可逆转的严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，周围神经病变，中枢神经系统的影响。重症肌无力加重。 急性细菌性鼻窦炎，慢性支气管炎急性发作，单纯性尿路感染，急性非复杂性膀胱炎应在没有其他药品治疗时方可使用。,喹诺酮类,预后及处理： 多发生在治疗开始时，停药可缓解。 引起的周围神经病变可能是不可逆转的，在使用氟喹诺酮药物治疗后很快就会发生，通常在几天之内，在一些患者中，尽管已停用氟喹诺酮，症状却可持续超过一年。有周围神经病变病史的患者应避免使用氟喹诺酮类抗生素。如果患者出现周围神经病变的症状，应停用氟喹诺酮。,2016年 CFDA 国家药品不良反应监测年度报告,内

8、酰胺类,青霉素类：青霉素G,头孢菌素类：头孢吡肟，头孢他啶，头孢唑啉,碳青霉烯类：亚胺培南，厄他培南,- 内酰胺类抗生素结构与抑制性神经递质GABA 类似，因此- 内酰胺类抗生素可拮抗GABAA 受体导致中枢神经系统递质失衡，进而出现中枢神经系统不良反应,青霉素,青霉素脑病发生机制：青霉素对中枢神经系统有强烈的激惹作用，小剂量时，由于脑脊液中浓度低，不宜发生毒性作用，但在大剂量或脑膜有病变时，脑脊液中药物浓度增高，可发生中毒反应。一定程度上抑制了中枢神经抑制性递质-氨基丁酸（GABA）的合成和转运，并抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶，使静息膜电位降低所致。青霉素G在脑脊液中的浓度超过8u

9、10u/ml，即可出现毒性反应。 注意事项：易出现于老年人和肾功能减退患者。神经系统疾病史。 婴儿青霉素用量60万u/kgd，新生儿40万u/kgd，在24小时内分次输入，肾功能不全及循环不良者更要慎用。 临床表现：反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏睡等,国家药典委员会.临床用药须知（化学药和生物药卷）M北京人民卫生出版社，2010,624-628,青霉素,处理：停药，吸氧，镇静（肌注鲁米那钠，安定等），抗炎，抗脑水肿，透析等。 预后：绝大多数病人预后良好，症状经适当治疗后多在24小时内消失，没有后遗症。如果昏迷时间持久，长达数天到数周，则可能引起小儿智能不全、失明、耳聋、肢体强直不能弯曲或瘫

10、痪等严重后遗症。少数可因呼吸衰竭于较短时间内死亡。,头孢菌素,头孢吡肟，头孢唑啉 在1996-2012年间，美国FDA收到报告有59例肾功能障碍患者在使用头孢吡肟期间出现非惊厥性癫痫持续状态。大多数病例发生在未根据肾功能适当调整给药剂量的患者中，且患者在血液透析或停用头孢吡肟后得到了缓解。 头孢吡肟：FDA安全性警示（2012年6月）：非痉挛性癫痫持续状态，尤其是在肾功能不全的患者未调整剂量时。 FDA建议，患者肌酐清除率60 ml/min时，应调整其头孢吡肟使用剂量；若出现与头孢吡肟相关的癫痫发作，应考虑停用此药或根据患者肾功能调整其使用剂量 头孢唑啉禁忌：侧脑室给药-可致惊厥！,桑福德 抗

11、微生物治疗指南（第46版）,碳青霉烯,机制：为碳青霉烯类抗生素阻止-氨基丁酸( -GABA) 与受体的结合，从而干扰-GABA的神经抑制作用，导致癫痫等神经毒性发生。另外有研究显示，碳青霉烯类抗生素抑制GABA 在突触间隙释放，促进细胞因子释放，同时兴奋性神经递质谷氨酸受体的兴奋导致中枢神经系统不良反应进一步加重。 临床表现：认知障碍，精神错乱，幻觉，精神病综合症，癫痫等。,Grill M F, MagantiR K.Neurotoxic effects associated with antibioticuse: management considerationsJ. Br J Clin P

12、harmacol，2011，72(3):381- 393. 马莉莉 碳青霉烯类抗生素的神经毒性，药物不良反应杂志2010 年6 月第12 卷第3期,碳青霉烯,影响因素：与丙戊酸钠合用时。肾功能减退、中枢神经系统病变等。 丙戊酸、双丙戊酸钠合并用药： 结果：合用可致丙戊酸的血药浓度降低，增加突破性癫痫发作的风险。 机制：体外和动物研究显示，本药可能抑制丙戊酸的葡萄糖醛酸苷代谢物(VPA-g)水解回丙戊酸。 处理：通常不推荐合用。对丙戊酸或双丙戊酸钠控制良好的癫痫发作患者，应考虑使用碳青霉烯类以外的抗菌药治疗感染，若有必要合用本药，应考虑补充抗惊厥治疗。增加丙戊酸或双丙戊酸钠的剂量可能不能充分抵消

13、该相互作用的影响。,碳青霉烯,发生率：碳青霉烯类抗生素神经毒性的发生率约为0.01% 3%。 其中高剂量亚胺培南( 1.0 g /6 h 或 2 g /d)的发生率约为3%，亚胺培南-西司他丁的发生率约为1.5%,比青霉素高近10 倍; 美罗培南，在非脑膜炎患者神经毒性的发生率仅为0. 08%。 厄他培南神经毒性发生率为0.18%。 帕尼培南惊厥发生率为0.03%，意识障碍发生率为0.01%。,汪复，张婴元.实用抗感染治疗学 北京：人民卫生出版社，2012,碳青霉烯,肾功能不全，中枢神经系统病史，高龄（60 岁）为厄他培南导致中枢神经系统不良反应的高危因素。,碳青霉烯,亚胺培南与美罗培南比较：

14、 药品说明书上癫痫发生率：厄他培南0.5%，亚胺培南0.4%，美罗培南0.7%。然而，在3项，美罗培南治疗细菌性脑膜炎的临床实验中，没有药物相关性癫痫发作。一项荟萃分析示癫痫发生率低，但同时其他-内酰胺类抗生素相比，碳青霉烯发生率高。亚胺培南同美罗培南之间无差异。,桑福德 抗微生物治疗指南（第46版）115,碳青霉烯,碳青霉烯,汪复，张婴元.实用抗感染治疗学 北京：人民卫生出版社，2012,碳青霉烯,亚胺培南与美罗培南比较： 碳青霉烯类抗生素导致神经系统不良反应发生率受其结构影响，2 位碳原子连接的侧链体积越小则对GABAA 受体亲和力越强，其导致的神经系统不良反应发生率也越高。 亚胺培南2

15、位碳原子侧链体积与其他碳青霉烯类抗生素相比较小，因此，其导致中枢神经系统不良反应发生率较高。,Chow K M, Hui a C, Szeto C C. Neurotoxicity induced by betalactamantibiotics:from bench to bedsideJ.Eur JClinMicrobiol InfectDis ，2005，24(10):649- 653. Grill M F, MagantiR. Cephalosporin- induced neurotox- icity:clinical manifestations, potential pathog

16、enic mecha- nisms, and therole of electroencephalographic monitoringJ. Ann Pharmacother，2008，42(12):1843- 1850.,碳青霉烯,中国现代药物应用2015年11月第9卷第21期,碳青霉烯,防治措施: 根据不同种类碳青霉烯类抗生素与癫痫的相关性合理选择药物; 应谨慎调整肾衰竭患者的使用剂量;避免与高剂量茶碱、非甾体抗炎药及丙磺舒等合用; 儿童及老年患者用药过程中应进行监测. 处理：停止用药或改用其他神经毒性较小的药物，并针对神经精神症状给予地西泮、丙戊酸钠等抗癫痫药物治疗。当药物所致癫痫无法控

17、制时，可用血液透析的方法降低血药浓度。,Schliamser SE，Cars O，Norrbyc SR Neurotoxicity of beta-lactam antibiotics: predisposing factors and patbogenesisJ J Antimicrob Chemother，1991，27 ( 4 ) : 405-425 马莉莉 碳青霉烯类抗生素的神经毒性，药物不良反应杂志2010 年6 月第12 卷第3期,恶唑烷酮类：利奈唑胺,西酞普兰、氯伏胺、依他普仑、非莫西汀、氟辛克生、氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、帕罗西汀、舍曲林、曲唑酮、文拉法辛、齐美定等选择性5-

18、羟色胺重吸收抑制药(SSRI)： 结果：合用可能引起中枢神经系统毒性或高5-羟色胺综合征(一种高5-羟色胺能状态，以烦乱不安、肌阵挛、精神状态改变、反射亢进、出汗、战栗和震颤症状为特征)。 机制：本药为可逆性非选择性单胺氧化酶(MAO)抑制药，可抑制5-羟色胺的代谢。 处理：2011 年，FDA 发布警示提醒人们关注利奈唑胺的 CNS 不良反应，并强调利奈唑胺不应在正在服用 5- 羟色胺类药物的患者中使用。上述药物与本药之间至少应间隔14日使用。,唑类抗真菌药,与轻微的视觉变化(如闪光幻觉)相区分，就是视幻觉，它代表神经系统毒性，与伏立康唑血清浓度大于5.5g/mL相关。除了幻视之外，神经系统

19、毒性的患者还可能会有意识模糊、激越状态、肌阵挛性运动以及幻听。报道显示当伏立康唑血药浓度大于 5.5 g/mL 时，20%33% 的患者可以出现神经毒性。 当药物血清浓度降低至小于5.5g/mL时，这些反应消失。一些患者，即使血清浓度适当，在使用伏立康唑后几个小时内也会主诉思考困难、不能集中精力完成任务或者感觉模糊。 一个极其罕见的不良事件是下肢周围性脱髓鞘性神经病，该事件的报告主要集中在同时使用他克莫司的移植受体。,Pascual A, Calandra T, Bolay S, et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring in patien

20、ts with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect Dis 2008; 46:201.,甲硝唑,大剂量/长期使用的精神系统不良反应：无菌性脑膜炎/脑病/癫痫/可逆性小脑损伤的报道。 甲硝唑和戒酒硫合用通常会出现神经症状，这是因为两者共同抑制了乙醛脱氢酶。一项研究中共纳入 58 例应用戒酒硫治疗慢性酒精中毒的男性患者，结果显示在合用甲硝唑的患者中有 20% 出现急性精神错乱。甲硝唑累积剂量越大更容易出现神经毒性，因此建议控制该药使用的时间。,桑福德 抗微生物治疗指南（第46版）115,Rouill

21、er AM. 2017,氨基糖苷类,引起听力损失的耳毒性的发病机制尚不明确。持续或过高的峰值血清浓度被认为是危险因素。 一种假说与N-甲基-D-天冬氨酸受体有关。（此受体存在于耳蜗毛细胞和传入神经间的突触。氨基糖苷类抗生素在这些受体处可模拟聚胺类的正调节作用，可能引起兴奋性毒性损伤。）诱导结构性改变，如目标神经支配丢失以及螺旋神经节神经元变性。产生可损伤内耳的活性氧。可能有遗传倾向。 体外激活受体与人类相对的耳蜗毒性密切相关(庆大霉素妥布霉素阿米卡星新霉素)。 为了预防发生氨基糖苷类抗生素引起的耳毒性，采用的策略包括每日1次给药并仔细监测血药浓度。在接受氨基糖苷类抗生素治疗的终末期肾病(ESR

22、D)患者中，也可考虑使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)。,其他,氯霉素：通过血脑屏障，进入脑脊液，长期用药可能出现周围神经炎和视神经炎、失眠、幻视，多可逆性，故给药时间不宜过长。 抗结核药：异烟肼、乙胺丁醇，侵犯周围神经和视神经常见，如不能及时发现，可导致红绿色盲甚至永久性视觉功能障碍。 多粘菌素：引起程度不同的头晕、面部麻木、周围神经炎及意识混乱、昏迷、共济失调、可逆性神经肌肉麻痹等中枢神经障碍。不宜与肌肉松弛剂、麻醉剂等合用，以防止发生神经肌肉接头阻滞。如发生神经肌肉阻滞，新斯地明治疗无效，只能采取人工呼吸，钙剂。 林可霉素：神经肌肉阻滞作用。应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用。 糖肽类：耳毒性。

23、避免与其他耳毒性药物联用。,影响因素,小结,小结,脑病： 青霉素 G ， “青霉素脑病”样症状 哌拉西林可出现头疼、头晕或疲倦等症状 克拉霉素也可诱发脑病样症状 头孢丙烯偶见神经错乱、嗜睡、眩晕等临床表现。 阿莫西林克拉维酸钾和头孢唑肟均可致头疼、眩晕。 喹诺酮类大多有引起失眠、烦躁、焦虑、精神错乱、幻觉、噩梦等。 异烟肼的临床表现为：失眠、眩晕、头痛、不安、欣快感等中枢神经系统的临床症状。,小结,失明： 抗结核药异烟肼少见的不良反应也可致球后视神经炎、视神经萎缩、视力减退、色觉障碍、视野缺损及两目失明等 乙胺丁醇可引发视力降低，极个别患者可导致失明。 氯霉素可致视力下降，并有可能发展为视神经

24、萎缩及失明。 利奈唑胺较长期应用可致视神经炎，在用药期间要做眼科常规检查。 四环素类罕见的反应：对视力有损伤，可造成视盘水肿、静脉淤血、盲点扩大、视力减退。,小结,耳中毒： 红霉素剂量偏高4或老年肾功能不全时可发耳聋及耳前庭损害；琥乙红霉素及依托红霉素剂量偏大也能发生可逆性听力受损。氯霉素可致幻听。 万古霉素致听力受损、严重时致耳聋。 四环素类的米诺环素可致前庭功能紊乱，引起眩晕、耳鸣、共济失调等症状。 头孢类的头孢唑林亦可导致耳鸣、听力减退。 长期大剂量使用新霉素、卡那霉素等可引起耳蜗功能严重受损，患者可出现耳胀满感、头晕、耳鸣，高频听力减退，甚至耳聋等表现。 应用氨基糖苷类抗菌药物如链霉素

25、、庆大霉素和妥布霉素等，常可损害耳前庭功能，临床表现为眩晕、耳鸣、头痛等，急剧动作时可出现恶心呕吐，并可伴随眼球震颤，严重者可致平衡失调、步态不稳等。 米诺环素可诱发眩晕或前庭中毒，但眩晕可在停药后几天内消失。 个别患者应用头孢氨苄也有头晕、耳鸣、复视等症状。,小结,癫痫： 如亚胺培南 / 西司他丁和诺喹酮类抗菌药物易透过血脑屏障，大剂量使用，个别患者可出现惊厥、癫痫等症状。 头孢唑林及头孢他啶大剂量或快速滴注，如果肾功能障碍可引起癫痫发作。喹诺酮类大多有引起癫痫发作的可能。 硝基咪唑类也可使少数患者出现癫痫，如甲硝唑长期或大量（300）应用时就可诱发或引起癫痫。,小结,神经肌肉阻滞： 腹腔内

26、使用克林霉素可诱发短暂性呼吸停止。 异烟肼使神经系统受累较明显，表现为肌肉痉挛、麻木、四肢感觉异常、肌力减退、反射减退，疼痛发生、严重者肌肉萎缩、共济失调等神经与肌肉联系的症状。大剂量静脉快速滴注氨基糖苷类抗菌药物，可诱发神经肌肉阻滞，患者可出现四肢软弱、周围血管血压下降、心肌抑制等症状，重者可使呼吸肌麻痹甚至呼吸骤停，危及患者生命。 多黏菌素、四环素类和林可霉素类抗菌药物也可引发此类反应，尤其是林可霉素类与肌松药联用使神经肌肉阻滞作用强化。,小结,周围神经病： 应用头孢替安注射液，偶可出现头晕、疲倦感、麻木感等。应用链霉素、多粘菌素、庆大霉素等药物注射的患者，可能出现口唇和（或）手足麻木，严

27、重者可出现头昏、头皮麻木、舌颤等症状或体征。长期使用大剂量呋喃妥因，也可出现周围神经病样症状。 阿莫西林克拉维酸钾也有手、唇、舌麻木的症状。 硝基咪唑类、利奈唑胺、多粘菌素 B、氯霉素可致周围神经炎。呋喃唑酮用量大时导致多发性神经炎。 肌肉震颤和肌痛： 喹诺酮类的曲伐沙星也可引发孤立性肌肉震颤或全身肌肉痉挛。 头孢唑肟致感觉异常。头孢他啶大剂量或快速滴注，也可出现肌肉痉挛。 亚胺培南 / 西司他丁可有四肢肌肉痉挛。 硝基咪唑类也致肌肉震颤。,小结,影响药物：氟喹诺酮类/- 内酰胺类/恶唑烷酮类/唑类抗真菌药/甲硝唑/大环内酯类/氨基糖苷类/磺胺类等 影响机制：大多是影响GABA；药物蓄积。 注

28、意事项：脑膜炎，合并用药，老年患者，肾功能不全患者，有神经系统疾病或癫痫病史等患者警惕。 注意观察药品ADR，在反应出现初期及时停药，大多可自行缓解。,感谢各位聆听,通科（冠心病）学员：邹婷婷,影响的抗菌药物分类,Rouiller AM. 2017,小结,脑病： 青霉素 G ， “青霉素脑病”样症状； 哌拉西林可出现头疼、头晕或疲倦等症状； 克拉霉素也可诱发脑病样症状。 头孢丙烯偶见神经错乱、嗜睡、眩晕等临床表现。 阿莫西林克拉维酸钾和头孢唑肟均可致头疼、眩晕。 喹诺酮类大多有引起失眠、烦躁、焦虑、精神错乱、幻觉、噩梦等。 异烟肼的临床表现为：失眠、眩晕、头痛、不安、欣快感等中枢神经系统的临床症状。 失明： 抗结核药异烟肼少见的不良反应也可致球后视神经炎、视神经萎缩、视力减退、色觉障碍、视野缺损及两目失明等； 乙胺丁醇可引发视力降低，极个别患者可导致失明。 氯霉素可致视力下降，并有可能发展为视神经萎缩及失明。 利奈唑胺较长期应用可致视神经炎，在用药期间要做眼科常规检查。 四环素类罕见的反应：对视力有损伤，可造成视盘水肿、静脉淤血、盲点扩大、视力减退。 耳中毒： 红霉素剂量偏高4或老年肾功能不全时可发耳聋及耳前庭损害； 琥乙红霉素及依托红霉素剂量偏大也能发生可逆性听力受损。 氯霉素可致幻听。 万古