循证医学证据与脑血管病临床决策.pdf

国外医学脑血管疾病分册2003年1月第11卷第1期·学术争鸣·循证医学证据与脑血管病临床决策苏镇培有人认为，循证医学已被公认为21世纪临床医学发展的必然趋势，21世纪的临床医生如果不具备循证医学知识是会落伍的1。还有人认为，循证医学从根本上改变了脑血管疾病的临床思维模式，循证医学的应用标志着一个新的医学时代的到来2。真是这样吗？其实，自从1992年JAMA发表循证医学工作组对“循证医学”的全面阐述的文章以来3，各国专家，尤其是临床医生从各个角度批评、反对“循证医学”的文章不断发表4-8。尤以本期发表的，美国哈佛大学著名脑血管病专家Caplan教授为JNeurolNeurosurgPsychiatry写的这篇社论最为全面，也最具代表性和权威性。该文论述主要集中在两点：“（1）试验和汇总分析有很大的局限性，这种局限性使它们不太可能成为大多数日常临床医疗决策的基础；（2）一种治疗是否是循证的，取决于证据的质量和证据应用的临床背景。”这两点正是循证医学的命门所在。因为循证医学的概念为“尽责地、直接地、明智地应用当前最佳证据，对个体患者作出医疗决策9。”而随机对照试验（RCT）被循证医学视为医疗证据的“金标准”，是级证据，属A级推荐强度。目前，循证医学建立的资料、数据库提供的“科学证据”都是从大样本RCT和众多研究的汇总分析得来的。如果循证医学的“科学证据”和“金标准”不能用于实际的临床决策，那么“以全新的医学思维模式代替传统的临床思维模式，对传统的以经验和推理为基础的医学思维模式进行挑战，为现代临床医学提出了全新的思维方式”10又从何谈起？1RCT的结论是否是最佳科学证据？Caplan在文章一针见血地指出：“临床试验具有许多理论和实践的局限性，花钱多、耗时长且需要占用大量资源。”1.1理论局限性“临床试验的主要理论局限性是例数与特异性的矛盾问题。因为临床试验要产生统计学上有效和重要的结果，就必须包括相当多的病例数。所需的病例数越大，采用合并策略的压力也就越大。研究合并的不同亚组越多，结果就越笼统，对具体病例的适用性也就越差。对临床医生而言，治疗必须非常具体。医生们面对的是他们必须做出治疗决策的个体病例。为了有用，试验结果必须有助于医生对特定情况下的个体病例进行治疗。在实际工作中，没有哪一位医生要用同样的方法治疗成千上万名个体病例，而不顾患者本身的特征。”确实，要能够在有限时间内获得大样本的病例，入组条件就必然尽可能简单，这样大量病例间只有符合某一病症诊断标准的几项共性，而抹杀了个性，决定了这些“科学证据”只能对某一病症提供原则性意见，而不可能对某一疾病的具体分类、分型和分期提出中肯的决策意见，更不可能对个别患者提供临床决策的具体意见。作者用了很生动的临床例证说明了这一点。本人还认为，大组病例多中心随机安慰剂双盲对照临床研究的方法学基础是概率论和统计学，它的原设计意图是：如阿司匹林治疗脑梗死只有轻至中度作用，用小样本的对照研究不能反映其作用，要有足够大的样本并严格应用统计学的随机化原理，就可以把药物对其最终结果影响的大小揭示出来。概率论和统计学原理是建立在分析-还原论的基础上的。大组RCT采用的概率统计方法，其实只适用于这样一类简单事物，在这类事物中，有因必有果，一种原因必定会产生一种结果或对结果产生作用的多种因素各自独立、垂直作用于结果，彼此间无相互作用，如果有相互作用，事物的最终结果是由所有单一原因的作用相互加减决定的。这样的事物构成的随机两组，当某一原因变化时，对两组结果影响的大小，才可以由统计学反映出来。而实际上，脑梗死是复杂疾病，其结果是由多种层级相互关联、大小、强弱不等的因素相互协同、彼此拮抗的综合作用造成的。复杂疾病的最终结果死亡、残疾、痊愈主要取决于病因的强弱程度、机体抗病和代偿恢复能力、治疗的有效性这三大原因间作者单位：中山大学附属第一医院脑血管科国外医学脑血管疾病分册2003年1月第11卷第1期复杂的相互关系。病弱体强，不用药，也能痊愈；病强体弱，就要看治疗的辨证论治、对症下药的时机、轻重的把握。药物作用于机体，要经过吸收、运输、结合、分解、破坏和排泄等多个环节，每个环节的个体差异都足以影响疗效。用药依从性、并发症的轻重和防治对疗效的影响有时是决定性的。对这样复杂的疾病，简单的、大组病例多中心随机安慰剂对照研究方法并不足以揭示某一单一因素对疾病最终结果的作用大小11。1.2伦理学局限性Caplan指出，大型多中心RCT是项庞大的工作，费用很高，要么由政府拨款，要么由私人资助。而政府拨款越来越不足，私有企业为对其产品进行研究，可能会提供资金，作为资助研究的条件，许多公司想左右试验方法学和（或）在结果的分析和公布方面起一定的作用。这确实埋下了影响试验结果科学性的重大隐患。2002年9月，美国公众健康研究组（PublicCitizenHealthResearchGroup，PCHRG）强烈指责由美国国立卫生研究院（NIH）和国家衰老研究所（NationalInstituteonAging，NIA）发起并资助的大规模“Alzheimer病抗炎预防试验”（ADAPT）。由于该项试验受企业行为影响，参与的患者被严重误导，处于很大的健康风险中，试验是“非人道”的。该项试验只是为了验证非甾体类抗炎药可降低Alzheimer病发生的风险这一未经证实的假设理论，而试验用的药物不仅不可能有效，反而对健康有潜在的危险性。但这些并未在知情同意书上告知患者。至于选用的两种药物，部分的原因是由于得到了其生产药厂的支持12。这宗官司目前还无结论，但人们不能不问：由NIH和NIA这样权威的机构主持的RCT也出现这样的问题，怎能相信大型RCT得到的结果都自动“是科学证据”？其次，Caplan也指出，RCT的病例纳入、除外和同意并不容易真正达到科学标准：由于许多患者不想当“豚鼠”或不能接受用“抛硬币”的方法来决定治疗。符合条件的患者并非总是很容易纳入试验。真正随机并不容易。1.3科研设计的局限性由于大组RCT的设计缺陷，也可能使其科学性和实用性大受影响。Caplan指出：“质量不高的资料即使通过最好的统计学方法来合并或分析也仍然只是低劣的资料。对现有华法林类抗凝药治疗脑缺血试验（除外预防心房颤动患者的特殊试验）的汇总分析价值不高，因为没有一项原始试验提供了有用的资料。没有人要求对缺血的原因进行诊断或评估。”我们曾综述过关于卒中溶栓、调脂和抗血小板防治脑血管病的多个大组RCT设计存在的问题11。如发表在Lancet上，英国卒中指南列为A级证据的中国急性卒中临床药物试验（CAST），虽然有413家医院参加，观察了21106例（96%CT）的随机安慰剂双盲对照，并以死亡和残疾作为终点指标，病后48h服阿司匹林160mg/d，维持4周，但仅在4周或出院时评价结果，两组有显著差异13。但大多数脑梗死在发病4周就能决定其最终是死、是残，还是基本痊愈吗？“除试验药品外，患者的其他治疗用药不限，均由主管医师决定。”这是否认为，临床主管医生根据具体病情采取的治疗措施，不如固定不变的每天160mg阿司匹林的疗效？或认为，413家医院治疗20000多例病例的众多医生的水平都一致，只要随机，就可消除一切治疗效果的差异，单显出阿司匹林的治疗效果来。该研究中两组虽然对28项作了均衡，但影响疗效最重要的几项没有列入：梗死灶的部位和大小、其他用药的均衡、严重并发症例数和治疗措施一致性。2治疗决策2.1循证医学的科学证据能否用于治疗决策循证医学认为，过去临床证据常来自没有对照的个别经验、病例报告等5级证据，而最佳证据即或级证据常来自随机对照试验及其汇总分析，是临床治疗的金标准。过去将专家的意见放在与科研结论同样，甚至更为重要的地位；但循证医学则认为，虽然专家的经验也是对医学实践的一种总结,但它具有一定的专断性与主观成分。期望患者的医疗应基于证据而不仅是专家的看法,使医学在大量可运用的证据基础上由个人专断走向民主,形成“有权威性的医学（authoritivemedicine）”14。但Caplan以1例4周内TIA发作3次的女华裔患者如何进行医疗决策的详细过程，雄辩地说明循证医学的科学证据很难用于治疗决策：首先为患者进行系统的临床和辅助检查，明确诊断为左侧MCA严重狭窄引起的TIA。同时发现同一血管供血区有小的“无症状”梗死灶。再“对与这例患者选择治疗相关的试验资料进行了检索令人信服的汇总分析资料表明，阿司匹林以及阿司匹林与其他抗血小板聚集药噻氯匹定和氯吡格雷合用对TIA和小卒中患者多少有些效果。在这些试验中没有国外医学脑血管疾病分册2003年1月第11卷第1期任何一项包括MCA狭窄或颅内动脉狭窄患者的资料。又检索了MCA病变患者的报道这些报告包含一些华法林类抗凝药对白人MCA病变患者疗效较好的回顾性资料。然而，这些回顾性资料适用于白人患者，将其推延到中国人合适吗？再检索卒中和TIA患者抗凝药治疗的随机试验。令人遗憾的是，这些研究大多都很陈旧，而且没有一项详细说明成因性血管闭塞病变。”结果决定还是尝试抗凝治疗。“在做出这一具体决定时，我们没从试验中得到什么指导，因此，我们的选择不会被认为是循证的。”从而作者认为，“试验资料无助于这例具体的脑血管病患者提供具体的治疗建议。”Caplan文章最后的结论是，“随机治疗试验的实践和理论局限性，使试验极不可能能够为许多（如果不是大多数的话）医生日常做出的治疗决策提供有关的证据。试验证据常常是笼统的，但是证据必须用于有具体问题的个体病例的治疗决策之中。试验结果的笼统和资料的不充分、不具体，意味着许多治疗决策实际上并不真正是循证的。治疗的决策常常是错综复杂的，需要有经验的医生参与。个体病例的治疗决策不能由治疗规程、规范或计算机检索做出。随机试验、循证评价或汇总分析现在不是，将来也不会是医学治疗的万能药和救世主。治疗决策是由复杂的人为复杂的人做出的。”2.2循证医学的“科学证据”只是临床决策的参考我们确实要清楚，目前循证医学从大样本随机双盲对照试验和众多研究的汇总分析得来的资料、数据库提供的“科学证据”，其实主要是临床流行病学和统计学的证据，而不是病因、病理生理机制和药理学的证据。“临床试验毫无疑问是基于相当粗糙的病理生理学依据的”15。某一大组随机研究的最后结果仅仅代表药物对患病群体的平均作用，即在用药的受试人群中某些人的改善程度高于平均水平，而对其他人可能无效甚至有害。在没有解决该病的哪些类型、什么时间应用该药有效、无效或危险之前，如果草率地将该试验结果普遍应用于所有患该病的人群，就如急性脑梗死一律应用阿司匹林一样，即使总体平均益处比害处多，但对相当多的病例无效，个别病例引起出血。这难道是一个临床医生和患者可以接受的理想的治疗效果吗？临床医生面对一个具体患者实际不是如何根据循证医学原则，做出用还是不用该药的决策，而是从患者的实际情况出发，做出使用什么治疗方法或药物对其最有利的决策。这正是个体诊治原则与循证医学大组RCT结果相互矛盾的原因所在。根据临床检查的第一手资料，结合各种辅助检查获得疾病大量的动态信息，再根据生理学、病理学原则和自己的临床经验，通过综合分析、推理判断得到的关于疾病、机体状态的全面认识即准确诊断，然后选用最适合患者当前身心、疾病实际的治疗方法和药物，再根据治疗反馈信息不断调整治疗决策，这是临床科学决策复杂、动态的全过程。循证医学过分强调外来、别人的科学证据。在临床医生看来，大规模多中心RCT、系统评价、汇总分析得到的结论是“最科学的证据”和“金标准”仅是与无对照的个别研究或病例报告等科学证据相比而言的，在临床决策面前与具体生动大量的临床检查和实验检测资料相比，它们只是参考资料18。从患者身上获得的这些具体临床和辅助检查综合信息，才是临床决策的最重要、最可依靠的科学证据，否则医生怎能对症下药和实施个体化治疗呢？2.3循证医学的“求证”和“用证”方法对急性卒中的临床决策是否适用？循证医学一书中举了一个急性缺血性卒中的循证治疗的病例：“一位65岁女性病人因右侧半身无力，说话不清3h收入院。有高血压史15年。急诊脑部CT扫描显示没有出血和其他异常密度影。查体：意识清楚，不完全运动性失语，右侧上运动神经元性面瘫和舌瘫，右侧上、下肢肌力级。不能自理生活。对该病人的循证治疗主要分为4步。”即提出问题，寻找证据，评价证据，具体应用证据。“患者、家属及经治医生均提出问题：能否使用溶栓药物以降低患者死亡和残疾的风险？根据已有的知识，医生知道发病3h内静脉使用tPA对该患者有益。但患者完成CT扫描后用药时间已经超过发病后3h。是否可在3h后使用tPA或其他溶栓药物？应静脉给药还是动脉给药？根据现有的知识医生尚不能回答这些问题。”就用“病房的计算机检索了Cochrane图书馆2000年第4期光盘的系统评价及近2年的MEDLINE资料作为补充。”结果是，“综合该患者的情况，可以考虑静脉使用tPA，剂量不要过大。如果患者或医生均不愿意冒早期颅内出血增加的风险以获得远期降低残疾率的效益，也可不用溶栓治疗而立即使用阿司匹林、对症、支持和防止并发症等措施，有条件时进入卒国外医学脑血管疾病分册2003年1月第11卷第1期中病房。医生将这些意见告诉了患者及其家属，由于考虑到价格昂贵和担心出血的风险，患者方面选择了放弃溶栓治疗。”16我对此例“循证治疗”的评价是：照此办法，无疑是开始战斗才去选择武器。众所周知，脑梗死的溶栓时间窗只是症状出现后的36h，本例临床决策的关键是是否必需和适合溶栓。按照OCSP临床分型方法，患者有不完全运动性失语，右侧上运动神经元性面瘫和舌瘫，右侧偏瘫，属左侧大脑中动脉供血区的完全前循环梗死（TACI），必须迅速溶栓，否则愈后很差。而患者发病3h后CT未见缺血征，意识清楚，说明尚无严重脑水肿，如无其他溶栓禁忌证，按我国“九五”攻关研究结果和我们的经验，应征得患者及其家属同意后马上用国产尿激酶静脉溶栓。作者求证不知花费了多少时间？按文献记载：“从设置适当的问题，找寻证据，评价证据，到使用证据共需花费大约2h。”17如此循证下来，即使患者同意溶栓，可能也过了时间窗，就算不超过，也增加了溶栓后出血的可能性（愈早溶栓，出血愈少）。更何况目前世界上真正符合循证医学标准的RCT试验和汇总分析报告或系统评价又有多少？大多数临床问题，检索文献的结果往往是：没有充分的证据肯定或否定该项治疗。这能够解决多少临床实际问题？正如有人说，“Medline和电子数据库是用来找寻相关证据的，但并不总是全面和有针对性的，有时做了一番冗长的文献检索，结果到最后是一无所获。”173结语事实证明，循证医学称不上是“医学革命”，也难以看作是“一个新的医学时代到来的标志”，更没有创造“新的临床思维模式”7。尽管循证医学奠基人之一Sackett和他的同事针对众多的批评，1996年以后也不得不一再声明：“循证医学就是个人临床经验与最好的外来证据的结合”9。但还是有人把循证医学说成“是通过正确识别、评价和应用最多的相关信息进行临床决策的科学。循证医学的目的是进行临床决策，决策的依据是最多的相关信息，其过程是寻找、评价和利用目前的信息（证据）”2。这完全违反了循证医学的本意与实际。其实，“循证医学是系统地搜寻、评价和当前研究成果的医学方法，并以此作为临床决策的依据”17。循证医学“可以更新临床医生的知识、改善阅读习惯和提高计算机应用能力，提供新的教学框架，使低年资医生参与决策成为可能，改善医患之间的交流和更加有效地使用资源。由于医学科学的飞速发展，医学证据（资料）的飞速扩容，知识的迅速更新，对繁忙的临床一线医务人员提出了巨大挑战。如何在实践中正确评估和应用这些优劣不一的证据，进而提高诊治水平，循证医学为基层和各级医生提供了批判性评估的方法，有助于他们更快地与当代医学发展同步，培养正确逻辑思维，克服国内外某些医疗实践在市场经济冲击下所产生的不良倾向14。”这些才是循证医学的真正作用和目的。循证医学工作组原来给循证医学下的定义就是：教授医学实践的一种新方法（anewapproachtoteachingthepracticeofmedicine）3。仅此而已，岂有他哉？参考文献1刘鸣,何俐.神经疾病领域循证医学的应用概述.中华神经科杂志,2000,33:368-370.2王拥军.脑血管病临床应更多地应用循证医学的概念.中华神经科杂志,2000,33（5）:261-262.3Evidence-BasedMedicineWorkingGroup.Evidence-basedmedicine.Anewapproachtoteachingthepracticeofmedicine.JAMA,1992,268:2420-2425.4KerridgeI,LoweM,HenryD.HenryD.Ethicsandevidencebasedmedicine.BMJ,1998,316:1151-1153.5GreenhalghT.Narrativebasedmedicineinanevidencebasedworld.BMJ,1999,318:323-325.6StrausSE,McAlisterFA.Evidence-basedmedicine:acommentaryoncommoncriticisms.CMAJ,2000,163:857-841.7Grahame-SmithD.Evidencebasedmedicine:Socraticdissent.BMJ,1995,310:1126-1127.8苏镇培.从脑卒中的临床看循证医学.中国神经精神疾病杂志,2001,27（2）:155-156.9SackettDL,RosenbergWM,GrayJA,etal.Evidencebasedmedicine:whatitisandwhatitisnt.BMJ,1996,312:71-72.10赵振忠.指导性用书:我国首部循证心血管病学专著问世.http:/www.booktide.com/news/20020301/200203010008.html.11苏镇培.循证医学与脑卒中.见:黄如训,苏镇培,主编.脑卒中.北京:人民卫生出版社,2001.176.国外医学脑血管疾病分册2003年1月第11卷第1期12黄楠.非人道的临床实验？中国处方药,2002,（8）:25-26.13CAST（ChineseAcuteStrokeTrial）CollaborativeGroup.CAST:randomisedplacebo-controlledtrialofearlyaspirinusein20000patientswithacuteischaemicstroke.Lancet,1997,349:1641-49.14阮蕾,秦方,张廷杰.循证医学医学临床实践的新模式.中华心血管病杂志,1999,27（3）:236-238.15WokkeJH,vonGijnJ.Neurology.Smallchannelsandlargetrials.Lancet,1997,350（suppl）:14.16刘鸣,李静.循证医学与临床实践.见:王家良,刘鸣，主编.循证医学.北京:人民卫生出版社,2001.192.17RosenbergW,DonaldA.Evidencebasedmedicine:anapproachtoclinicalproblem-solving.BMJ,1995；310:1122-1126.18CulpepperL,GilbertTT.Evidenceandprimarycare:Evidenceandethics.Lancet,1999,353:829-831.（收稿日期：2002-12-17修回日期：2003-01-11）