慢性HBV感染妇女母婴阻断问题

慢性HBV感染妇女的 产科问题,2012全球约20亿人曾感染过HBV,其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年65万人死于肝衰、肝硬化、肝癌2014年中国疾病预防控制中心(CDC)对全国129岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14岁、514岁和1529岁人群HBsAg检出率分别为0.32、0.94 和4.38在围生期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90 和2530将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有510发展为慢性感染。我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。,HBV的血清标志物包括： HbsAg、抗HBsAg、HBeAg、抗HBe 和抗HBc,以及HBVDNA.,HBsAg、HBeAg、抗HBc和HBVDNA阳性，俗称“大三阳”，病毒高度复制，传染性较强。 HBsAg、抗HBe、抗HBc和HBVDNA阳性，可称“异三阳”，病毒变异，且继续复制，有传染性,HBsAg、抗HBe、抗HBc阳性，HBVDNA阴性，俗称“小三阳”， 病毒低复制或无复制，传染性低弱抗HBs、抗HBe、抗HBc阳性，HBVDNA阴性，可称“金三阳”， 感染后病毒消除，并已产生免疫力,HBV感染的自然过程慢性化的因素：与感染时年龄相关：年龄越小越易转为慢性，新生儿及婴儿期感染由于对HBV免疫耐受、免疫功能不全，90%成为慢性感染，幼儿及儿童期为50%，成人感染HBV后，绝大多数能产生活跃的病毒细胞免疫反应，完全消除病毒，仅5%成为慢性感染。与机体免疫状态相关：免疫低下的成人，慢性化率也超过50%。,病原血清学诊断血清乙肝病毒标记物（HBVM）和HBVDNA 检测是诊断乙肝、判断慢性化和鉴别急慢性乙肝的主要依据。,母婴传播三条途径： 1.宫内传播:发生率小于3%，是出生后免疫失败的主要原因.胎盘传播：胎盘渗漏。精子传播：父婴垂直传播率无报道。单个核细胞传播：HBV感染的肝脏主要和免疫系统有关，而单个核细胞在机体免疫应答中起重要作用，少量的白细胞通过胎盘屏障，故HBV感染的单个核细胞可能成为HBV 宫内传播的重要载体。,2.产时传播：分娩时产道内接触母血、羊水和产道分泌物等分娩过程中，因子宫收缩使胎盘绒毛细血管破裂，致使母血渗入胎儿体内胎头吸引及产钳助产操作时损伤新生儿皮肤粘膜3.产后传播：与母亲唾液及母乳喂养有关。,宫内传播的阻断,孕晚期应用HBIG？抗病毒药物拉米夫定 替比夫定 替诺福韦,孕晚期应用HBIG预防母婴传播的作用,有学者提出HBV感染孕妇在孕晚期应用HBIG可预防胎儿的宫内感染，但相关研究存在以下问题：(1)对照组新生儿免疫预防后的保护率仅55-85，明显低于公认的保护率，提示对照组没有正规预防(2)诊断标准不正确，夸大了宫内感染率(3)部分研究自身前后的结果存在矛盾。另外，孕妇使用HBIG后，新生儿体内并无抗-HBs；大猩猩实验和HBV感染者肝移植后预防再感染的研究提示，孕晚期每4周注射200400 U的HBIG不可能降低HBV病毒量；我国也有报道指出该方案并不能减少母婴传播。因此，对HBV感染孕妇在孕晚期不必应用HBIG。,孕期传播的阻断,拉米夫定是一种核苷衍生物，口服拉米夫定100mgd，血清HBV DNA水平迅速和明显下降，一般在连续服药24w后90以上病人血清HBV DNA转阴，服药1年HBV DNA持续阴转，HBeAg血清转换率22。,拉米夫定对人体核酸有高度选择性在大于临床用量10002000倍时，才有可能产生毒性作用，对早期胚胎有致死性变化的动物实验药物剂量约为临床成人用量的60倍，孕妇晚期服用拉米夫定100mgd可能是安全的。拉米夫定属于C类药，但妊娠早、中、晚期用于预防母婴传播时，不增加新生儿出生缺陷,替比夫定是2006年10月25日美国FDA批准新型左旋核苷类药物，用于治疗慢性乙型肝炎。替比夫定是目前为止FDA批准的第4个治疗慢性乙肝的核苷(酸)类似物，也是其中一种属于妊娠分类B级的药物。替比夫定具有抗病毒作用强、不良反应小、临床耐药发生率低、无致癌性、无致畸性、无致突变性、无线粒体毒性的优点，被认为有很好的临床应用前景。该药物于2007年4月8日在我国正式上市。,适应证：替比夫定适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制，并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST)持续升高，或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。替比夫定抗病毒活性优于拉米夫定，且耐药发生率低于拉米夫定。但总体耐药率仍然偏高。,替诺福韦和替比夫定属于妊娠用药B类，孕中晚期使用对胎儿无明显影响,2013中国指南,抗HBV治疗需要慎重的理由：(1)核苷(酸)类似物不能清除病毒，停用后病毒将回复到原有水平，甚至更高，甚至诱发严重肝功能损害；(2)长期服药，会加重经济负担，且使病毒变异而产生耐药以及其他副作用；(3)8595的HBeAg阳性孕妇即使不抗HBV治疗，其新生儿经正规预防后也可得到保护；(4)抗HBV治疗通常从孕中、晚期开始，对孕早中期的宫内感染无效。,2015中国慢乙肝指南,妊娠中后期如果检测HBV DNA载量大于2*106 IU/ml,可于妊娠第24-28周开始给予拉米夫定、替比夫定及替诺福韦治疗，以减少母婴传播。建议于产后1-3个月停药，停药后可以母乳喂养,注意事项： 病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此， 停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用替比夫定慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适时调整剂量。单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，甚至有致命的危险。,分娩方式,既往认为：产时胎儿通过产道吞咽HBsAg的母血、羊水、阴道分泌物或在分娩过程中，因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂，致使少量渗入胎儿血循环引起产时传播，剖宫产可减少婴儿接触母亲HBV 的机会近期的研究证明，慢性感染孕妇的新生儿经正规预防后，剖宫产与自然分娩的新生儿HBV感染率比较，差异无统计学意义(P005)，说明剖宫产并不能降低HBV的母婴传播。因此，不能以阻断HBV母婴传播为目的而选择剖宫产分娩,新生儿免疫预防,HBIG与乙肝疫苗联合应用对阻断母婴传播效果更满意。新生儿产后获得即刻的被动免疫，婴儿随后获得主动免疫产生的抗-HBs持续保护，HBIG使用越早越好。对所有正常婴儿按0、1、6月龄程序全程接种，每次5ug。对HBV携带孕妇所生新生儿推荐进行主、被动联合免疫，即出生12h内注射HBIG至少100IU，同时不同部位注射乙肝疫苗10 ug，1、6月龄接种乙肝疫苗10 ug。联合免疫只对产时产后感染有效，免疫失败者多数为宫内感染。,早产儿的免疫预防,HBsAg阴性孕妇的早产儿，如果生命体征稳定，出生体质量2000g时，可按0、1、6个月3针方案接种，最好在1-2岁再加强1针如果早产儿生命体征不稳定，应首先处理相关疾病，待稳定后再按上述方案接种如果早产儿2000g，待体质量到达2000g后接种第1针（如出院前体质量未达到2000g,在出院前接种第1针）；1-2个月后再重新按0、1、6个月3针方案进行,HBsAg阳性孕妇的早产儿出生后无论身体状况如何，在12h内必须肌内注射HBIG，间隔3-4周后需再注射一次。如生命体征稳定，无需考虑体质量，尽快接种第1针疫苗；如果生命体征不稳定，待稳定后，尽早接种第1针1-2个月后或者体质量达到2000g后，再重新按0、1、6个月3针方案进行接种,经过上述正规预防措施后，对HBsAg阳性而HBeAg阴性孕妇的新生儿保护率为98-100%,对HBsAg和HBeAg均阳性孕妇的新生儿保护率为85-95%如果不使用HBIG,仅应用疫苗预防，总体保护率仅为87.8%,联合免疫措施后母乳喂养的安全性,乙型肝炎急性期应停止母乳喂养。对慢性乙肝及病毒携带者，意见不一，有意见认为在产妇乳汁中查出HBsAg、HBeAg、抗HbcIgM或乙肝DNA，其中任何一项阳性都证明乳汁有传染性。反对：有乙肝病毒复制指标的产妇，其乳汁具有一定传染性；吸吮母乳时，吸入含有乙肝病毒的血液，引起感染。,指南指出：新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳研究表明， HBsAg阳性母亲哺乳并不增加婴儿感染HBV的危险性,有报道新生儿接受联合免疫阻断措施后，HBV携带者母乳喂养并不增加婴儿感染HBV的危险性。婴儿已获免疫力； 乳汁中HBV含量相对比母亲血中少； 经消化道传染HBV几率不高。经母乳传染不是HBV传播的主要途径，尤其采取联合免疫阻断措施后，大部分HBV携带者母亲还是可以安全哺乳的。,1.HBVDNA(+)宫内感染率高,HBsAg, HBeAg也是影响宫内感染的重要因素,进行有效的抗病毒治疗，待HBV-DNA (-)或定量值下降、HBeAg阴转或传染性降低后再受孕。2.急性肝炎治愈后1年以上可考虑妊娠，因为临床症状消失以及肝功能恢复正常后，肝脏的组织病变未完全恢复正常。,孕前咨询：,3.慢性迁延性肝炎经过数月或数年能治愈，等治愈后可以妊娠。4.慢性活动性肝炎病人，由于肝脏病变持续进行，引起或并发肝功能衰竭、肝硬化，不适合妊娠。,5.肝硬化并发食道静脉曲张，不宜妊娠。6.男方为HBsAg阳性，女方应在孕前接种乙肝疫苗，阻断：HBV-夫妇-母婴-人群传播链7.应用干扰素(IFN )治疗的男性患者，在停药后6 个月方可考虑生育；8.应用核苷（酸） 类似物(NAs) 抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs 治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育,乙肝妈妈以下情况避免怀孕,急性乙肝，明显的肝功能异常者慢性乙肝肝脏损害严重，证实为肝硬化，伴有明显血小板减少，脾脏功能亢进，凝血功能障碍等近期肝功能异常较为明显，且肝功能波动较大，常伴有蛋白比例倒置或低蛋白血症伴有严重的肝外系统表现，如肾病、再生障碍性贫血等曾有过怀孕史，但因肝脏不能承受而终止妊娠者,致畸问题,HBV能否致畸型尚无定论，有先天畸型发生率高的报道，但多数认为，乙肝病毒致畸可能性不大，该病毒本身无致细胞病变作用。,HBV感染孕妇的新生儿随访,随访的适当时间是第3针疫苗后1个月（7月龄）至12月龄；如果未随访，12月龄后仍需随访7月龄时机体对乙肝疫苗的应答反应最强，抗-HBs滴度最高，检测结果有： 1)HBsAg阴性，抗-HBs阳性，且100U/L,说明预防成功，应答反应良好，无需特别处理,2）HBsAg阴性，抗-HBs阳性，但100U/L,说明预防成功，但对疫苗应答反应较弱，可在2-3岁加强接种1针，以延长保护年限3) HBsAg和抗-HBs均阴性（或100U/L）,说明没有感染HBV,但对疫苗无应答，需再次全程接种（3针方案），然后再复查4） HBsAg阳性，抗-HBs阴性，高度提示免疫预防失败；6个月后复查HBsAg 仍阳性，可确定预防失败，已为慢性HBV感染,预防成功后，无需每年随访。对HBsAg阳性母亲的子女，隔2-3年复查：如果抗-HBs降至10U/L以下，最后加强接种1针疫苗；10岁后一般无需随访,相关问题,对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。有生育要求的慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应证，应尽量在孕前应用IFN或NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施(A1)。对于妊娠期间慢性乙型肝炎 患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗(A1)。,对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用IFN a治疗，建议终止妊娠(B2)。如应用口服NAs药物：若应用的是妊娠B级药物(Ix