造血干细胞移植后真菌感染的防治

造血干细胞移植后真菌感染的防治,中国医学科学院 中国协和医科大学血液学研究所 血液病医院 冯四洲,Allo-HSCT后面临的主要问题,GVHD感染 CMV(巨细胞) 侵袭性真菌感染 病原菌 发病高峰,真菌感染,致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子 菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分 支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌(呼吸道外界)、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。,念 珠 菌,新型隐球菌（墨汁染色，低倍镜）,烟曲霉（SDA）,黄曲霉（顶囊球形，小梗双层）,移植后早期真菌感染特点,移植后1月内为早期峰病原菌主要为念珠菌 抗菌素的应用,粘膜的损伤,二线防御机能尚失, 粒细胞缺乏,静脉插管,免疫抑制剂的应用其次为曲霉菌,造血干细胞移植后晚期 真菌感染的原因,持续存在的cGVHD(慢性移植物抗性组变)导致细胞免疫功能低下调理功能降低网状内皮细胞功能降低免疫球蛋白亚群缺乏,造血植入后宿主防御功能缺陷,造血植入后宿主防御功能缺陷,造血植入后宿主防御功能缺陷,移植后期真菌感染特点,发生时间:移植后2-3月及以后病原菌 曲霉菌为主,念珠菌及其它霉菌危险因素: GVHD, 皮质激素 强烈预处理,移植前曲霉菌病 CMV感染, 移植物去T细胞 脐带血移植, 供受者HLA不匹配,近年真菌感染的变化趋势,早期真菌感染减少 氟康唑预防,造血生长因子, allo-PBSCT 非清髓性预处理移植后期侵袭性真菌感染增加 替代供体增加, 周血移植增加 ,免疫抑制剂更强后期峰延迟,Seattle异基因移植与自体移植后侵袭性曲霉菌感染发生率 (CID 2002,34:909-916),非曲菌感染的变化趋势 CID 2002,34:909-916,Seattle造血干细胞移植后曲霉菌感染种类(1993-1998) CID 2002,34:909-916,异基因移植曲霉菌感染危险因素,移植物排斥PBSCT早期低，晚期高GVHD预防方案包含皮质激素去除T细胞移植曾感染巨细胞病毒性疾病脐带血移植(造血机制恢复慢),异基因移植曲霉菌感染危险因素,高龄住非层流病房使用非过滤水系统无关供者移植或HLA不匹配移植严重GVHD，采用皮质激素治疗长期中性粒细胞减少与缺乏,移植前侵袭性真菌感染对HSCT的影响Biology of Blood and Marrow Transplantation 2004;10:494-503,Seattle 资料 (1992-2001年)2319例移植患者;无IA史2274例45例移植前有IA史者13例移植后发生IA生存率: IA+/IA- 56%/77% (p=0.0001)100天TRM(死亡率)： IA+/IA- 3821 (p=0.0001)HSCT前抗真菌治疗1月 46 VS 639 例发生IA p=0.001TBI/非TBI或非清髓 TRM 1631 VS 214,移植前有无侵袭性曲霉菌病者移植后侵袭性曲霉菌发生率比较BBMT 2004;10:494,移植前侵袭性曲霉菌病对患者生存的影响BBMT 2004;10:494,移植前侵袭性曲霉菌病对患者移植相关死亡率的影响BBMT 2004;10:494,移植前抗真菌治疗时间对移植后侵袭性曲菌发生率的影响BBMT 2004;10:494,具IA史者移植预处理方案对IA发生率的影响,Allo-BMT后侵袭性真菌感染累积发生率(BMT 1997;19:801),侵袭性真菌感染发生率与GVHD严重程度相关性(BMT 1997;19:801),cGVHD严重性对晚期侵袭性真菌感染发生率的影响(BMT 1997;19:801),aGVHD的严重性与深部曲霉菌感染发生率的关系Blood 2002;100:4358,皮质激素的应用剂量与发生深部曲霉菌感染的关系Blood 2002;100:4358,HSCT患者曲霉菌,接合菌,镰刀霉菌,分支霉菌感染后1年生存率CID 2002,34:909,移植后侵袭性曲霉菌感染的生存率与发生时间的关系(Blood 2002;100;4358),曲霉菌病死亡率 Clin Infect Dis 2001;32:358,曲霉菌不同感染部位死亡率Clin Infect Dis 2001; 32:358,治疗,患病可能性,0,体温 (C),培养,+,组织,+,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.1,1,10,中性粒细胞减少症的患病时间,粒细胞,经验用药,可能患病,预防用药,未患病,针对治疗,已患病,先发治疗,高度可疑,治疗策略,Courtesy of Ben DePauw, MD, EORTC.,造血干细胞移植后感染的基本预防,静脉插管,尿道插管的避免防止医护人员传播致病菌无菌饮食内源性致病菌的清除禁止鲜花与新鲜水果进入患者房间无菌层流病房静脉插管的护理,异基因BMT后氟康唑预防(n=134)与安慰剂组(n=131),随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用(用至移植后30天)Curr Opin Infect Dis 2001；14:423,随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用(用至移植后75天),异基因移植后伊曲康唑与 氟康唑随机预防真菌感染（Blood 2004;103：1527）,304例异基因造血干细胞移植患者Flu 400mg/d PO 或iv Itra溶液2.5mg/kg tid/d或200mg/div 用至移植后180d或GVHD 停止治疗4周,异基因移植后伊曲康唑与 氟康唑随机预防真菌感染（Blood 2004;103：1527）,侵袭性真菌感染发生率（Blood 2004;103：1527）,多中心随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用Ann Inter Med 2003;138:705,140例异基因移植患者随机分组Itra 200mg iv Bid 2 ， 200mg iv qd 或口服液200mg BidFlu 400mg iv 或 PO qd研究终点至移植后100天,随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用Ann Inter Med 2003;138:705,比较所有患者侵袭性真菌感染发生率,侵袭性真菌感染诊断难点,临床和X现表现大多缺少特征性严重基础疾病或治疗药物(免疫抑制剂、激素)等掩盖疾病特点继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染普通痰标本很难确定致病菌,急性侵袭性肺曲霉病临床表现,起病初25-33患者无症状 早期症状：干咳、发热(用皮质激素者常无发热)、 轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困 难、低氧血症(弥漫病变者)胸片表现多样、病程早期可无变化 特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 结节状影 伴或不伴空洞，下叶弥 漫性炎症影高分辨CT检查对早期诊断重要肺结节样病变围以密度变淡的晕圈(halo sign)，此由水肿或出血围绕缺血区形成肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致,Halo signD 0-5,Air-crescent signD 10 -20,Air-space consolidationD 5-10,侵袭性曲霉菌肺病CT影像改变Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,Neutropenia,造血干细胞移植后曲霉菌感染,治疗后,侵袭性肺曲霉病的 CT 表现光晕征（晕轮告示）,异基因移植后晚期曲霉菌肺炎,念珠菌病的 CT 表现治疗前后对比,肝脏CT,曲霉菌抗原检测在侵袭性感染早期诊断中的应用,0 5 10 15 20 25 30 天,半乳甘露聚糖抗原滴度,0.5?,1.0,侵袭性真菌感染治疗难点,可选择药物少，不良反应相对多严重基础疾病,相当多病人为终末期感染继发性真菌病很难肯定原来细菌性感染是否控制和能否停用抗生素基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定,念珠菌血症的死亡率,确诊后48h内治疗,48h以后治疗,International Journal of Antimicrobial Agents 2000;15: 83-90.,患者存活率%,确诊后治疗,经验性早期治疗,念珠菌血症经验性早期治疗临床效果,XIIISHAM Congress，March 1994，Australia,抗真菌药物选择,多烯类两性霉素B（普通与脂质体）吡咯类药物咪唑类三唑类棘白菌素类,白念热带念 近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉毛霉根霉镰刀霉,各种药物的抗真菌谱比较,真菌 AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF,几种常用抗真菌药物活性比较,几种常见抗真菌药物活性比较,三种最常用抗真菌药性能比较,两性霉素B,抗菌谱广几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用适合于各种侵袭性真菌感染(土曲霉菌,葡萄牙念珠菌例外)疗效与剂量相关肾毒性及其它输注反应,脂型两性霉素B,二性霉素B脂质体（L-AMB）二性霉素B胶状分散体（ABCD)二性霉素B脂质复合物（ABLD ）,脂质体两性霉素B,两性霉素B和脂质体组成的复合体，双层磷脂结构包裹两性霉素B杀菌机制与两性霉素B相同毒副反应较两性霉素B小疗效与两性霉素B相当疗效与剂量相关,脂型两性霉素B的药代参数CID 2002;35:896,氟胞嘧啶,作用机制:干扰真菌细胞核酸的合成抗菌谱:隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌及少数曲菌与两性霉素B联合有协同作用蛋白结合率低，可进入脑脊液不良反应较多(肝、血液、神经)单用本品极易引起耐药性,两种吡咯类的特点比较,伏立康唑,抑制真菌细胞膜中的14甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成适应：侵袭性曲霉菌病与念珠菌病能透过血脑屏障不良反应发生率15% (口服)，30% (静滴) 不良反应:可逆性视觉障碍,棘白菌素类,抗真菌作用： 对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强 对曲菌属、卡氏肺孢子虫具抑菌作用，实验感染中亦有效 对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌纲无效作用机制 为真菌细胞壁成分1，3D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁 与其他抗真菌药无交叉耐药,卡泊芬净,适应证：侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者 剂量：第一日70mg,此后每日50mg，静滴1h ，疗程1个月 每日最高剂量不超过100mg。不良反应：发生率1%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等 实验检查可有酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等,卡泊芬净,经验性治疗药物FDA批准,确诊治疗：根据病原菌用药,随机双盲多中心试验比较两性霉素B及两性霉素B胶状分散体治疗曲霉菌疗效Clinical Infectious Diseases 2002; 35:35966,随机双盲多中心试验比较胶状分散体AmB(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)治疗174例侵袭性曲霉菌疗效CID 2002; 35:359,脂型AmB(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)肾毒性比较 CID 2002; 35:359,AmB分散体(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)毒性比较 CID 2002; 35:359,随机研究比较脂质体AmB与AmB脂质复合物CID2000;31:115563,输注不良反应 CID2000;31:115563,不同剂型肾毒性CID2000;31:115563,不同剂型疗效CID2000;31:115563,多项随机对照研究比较AmB与脂型AmB作为一线治疗侵袭性真菌感染的疗效CID2002; 35:8915,不同AmB治疗真菌感染疗效CID2003; 37:41525,随机比较研究脂质体AmB与氟立康唑经验性治疗中性粒细胞减少伴发热患者NEJM2002;346,225,AmB应用累积剂量与急性肾衰的关系 CID2001; 32:68693,557,281,276,伊曲康唑,两性霉素 B,5,9,曲霉感染,2%,3%,114,132,需要经验治疗比例,41%,48%,18,23,死亡,6%,8%,Harrassou et al. Antimicrob Ag Chemother. 44. 2000 1887,伊曲康唑两性霉素预防治疗研究,98例血液病患者锋克松治疗安全性观察,中国医学科学院血液病医院,患者特征,男53例,女45例, 中位年龄29（766）岁。用药剂量102590mg，用药6(1-39)天,98例中短期内中止治疗5例,有5例患者只用药一次3例因病情恶化，第二天死亡1例病情恶化，自动要求出院终止治疗。1例换药,98例患者中考虑药物ADR停药13例,6例肾功能损害3例顽固性低钾1例周身皮疹1例腹胀，恶心，呕吐1例肝功能损害1例药物热,98例患者ADR分析,低血钾（14例未监测）52.38%：轻度(3.0-3.5 mmol/l) 21例。（25%）中度(2.5 -3.0mmol/l) 19例。（22.62%）顽固性低钾(2- 3 .0mmol/l时间较长) 4例(4.76%),其它副作用,肾损害（8例未测）6例。（6.67%）肝损害（8例未测） 10例。（11.1%）药物热 4例（4.08%）恶心，呕吐 5例（5.10%）皮疹 3例(3.06%）,应用锋克松时应注意补钾,关于低血钾：应用锋克松同时常规性补钾（静脉或口服），补钾量1-4g/d。44例低血钾病例中，40例临床表现较轻，加大补钾剂量后，短期内可以纠正。血钾降低出现的时间为3-6天。,应用锋克松时应注意补钾,病例总结中发现：两例患者在治疗开始的前几天内，血钾水平较高（大于4 mmol/l），虽持续常规补钾（1.5g/d）， 7日后再测血钾时，已分别降到2.77和2.55，后经补钾6g/d，3-4天后恢复正常。,应用锋克松时应注意补钾,顽固性低血钾患者，我院补钾量（8-12gd）, 适当补充镁离子血钾水平在停止治疗后逐渐恢复正常,锋克松与肾功能损害,关于肾功能损伤：6例肾功能损伤的病例中，2例与联合用药相关。1例联合用药环孢菌素A、去甲万古霉素；1例联合用药依替米星均加重了发生肾功能损伤的机率和程度。另有2例治疗前有血尿现象，接受治疗后肾功能损伤加重,锋克松用量超过1g脏器功能,本研究中只有3例总剂量达到1g以上：病例一用药20天，总剂量 1.34g,无肝肾功损害。病例二用药39天，总剂量1.1g，有转氨酶升高（合用氟胞嘧啶），无肾功损害）。对锋克松大剂量应用时的安全性评价，还需作进一步观察。,锋克松用量超过1g脏器功能,1例累计治疗剂量2.59G，用药第29天CRE129umol/L，停药处理。7天后恢复正常。,锋克松与肝功能损害,肝功损害主要表现为转氨酶升高，经保肝治疗或停药后可恢复。其中1例7岁患者在6个月中，先后接受5个疗程的治疗（合计103天），累计剂量为2.99G，怀疑肝实质损害，停药后好转。,锋克松与其它副作用,胃肠道反应较轻，如腹胀，恶心，呕吐等经用止吐药可减轻症状。皮疹反应经用地塞米松后症状可逐渐消除。输液反应发生率较低，有6例在输注过程中发生发热，头痛等症状，暂时停止滴注，用解热镇痛药后，症状消失，可继续滴注。,锋克松应用体会,两性霉素B脂质体（锋克松）在本实验中显示出：质量稳定可靠。A