重症肌无力概述

重症肌无力,重症肌无力(Myasthenia Gravis，MG)是乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）介导的，细胞免疫依赖及补体参与的神经-肌肉接头（NMJ）处传递障碍的自身免疫性疾病。部分或全身骨骼肌病态疲劳是其临床特点。病变主要累及神经-肌肉接头（NMJ）突触后膜上乙酰胆碱受体。临床特征为部分或全身骨骼肌易疲劳，呈波动性肌无力，具有活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重等特点。,1,病 理 变 化,胸腺： 腺体有淋巴细胞增殖，约70%的成人型MG患者的胸腺不退化；约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤，淋巴细胞为T细胞。神经-肌肉接头（NMJ）： 突触后膜皱褶丧失或减少，突触间隙加宽，乙酰胆碱受体密度减少。残余的突触后膜皱褶中有抗体和免疫复合物存在。,2,临 床 表 现,起病隐袭，肌无力范围不符合任何单神经、神经根或中枢神经系统病变的分布。临床特征是受累肌肉呈病态疲劳，即活动后加重，休息后减轻。晨轻暮重。病情进展，累及延髓肌和呼吸肌，以致不能维持换气功能称危象。,3,眼外肌麻痹常为首发症状，眼内肌（瞳孔光反射）不受影响。眼外肌麻痹表现为非对称性眼肌麻痹、上睑下垂和斜视。面肌受累：面部皱纹减少、表情困难、闭眼和示齿无力；咀嚼肌受累连续咀嚼困难，引起进食经常中断；延髓肌受累导致饮水呛咳、吞咽困难、声音嘶哑或讲话鼻音；颈肌受累则抬头困难；肢体无力上肢重于下肢，近端重于远端。呼吸肌、膈肌受累出现咳漱无力、呼吸困难；偶有心肌受累。平滑肌和膀胱括约肌一般不受累。,4,加重因素,感染尤其是上呼吸道感染，也见于误吸导致吸入性肺炎者抗胆碱酯酶药药量不足 全身肌肉疲劳和精神刺激； 妇女在月经、妊娠和生产时需要增加剂量神经肌肉接头阻滞的药物 抗菌素：氨基糖甙类 氨苄青霉素 洁霉素 镇静剂 大剂量糖皮质激素 -受体拮抗剂(如心得安)、锂盐、镁离子、普鲁卡因酰氨、异博定、喹宁、氯喹等。,5,温度变化 随温度的上升而恶化，冬季尚好，夏季容易危象。术后危象 易感因素有：属于急性爆发型患者术前有过危象者伴有胸腺瘤,6,辅 助 检 查,免疫性检查 AchR-ab 测定为诊断本病较为特征性的检查,约85%的患者中AchR-ab 滴度升高。一般而言,单纯眼肌受累患者的阳性率较低,滴度也相对较低,而重者及全身型患者滴度升高较为明显。 约15%患者AchR-ab滴度并不升高,称“血清阴性MG”。近来发现这类所谓阴性患者MuSK(muscle-specific receptor kinase) 抗体滴度升高。抗横纹肌抗体(anti-SM) 可作为40 岁以下患者胸腺瘤的筛选指标。 AchR抗体的特异性接近100% ,有典型MG临床表现且AchR抗体阳性可确诊。但眼肌型AchR抗体阳性率仅约为50% ,全身型约为85%。因此, AchR 抗体阴性不能排除MG。 全身型AchR抗体阴性时可选择电生理检查支持诊断。,7,电生理检查,检查前应停用抗胆碱酯酶药24小时，否则可出现假阴性。 神经重复电刺激检查(RNS) ：分别用低频（5Hz尤其在23Hz 的低频刺激更有意义）和高频（10Hz以上）重复刺激尺神经、腋神经或面神经，如出现动作电位波幅递减10%以上为阳性。约80%MG患者在低频刺激时出现阳性反应。单纤维肌电图显示同一运动单位内各肌纤维间的电位差异(jitters) 增大而纤维密度正常,敏感性为100 % ,而且这一改变不受胆碱酯酶抑制剂应用的影响。单纤维肌电图对MG敏感性高但特异性差,不能仅凭单纤维肌电图异常诊断MG 。,8,患者AchR抗体或低频重复神经刺激(RNS)阴性结果并不能排除MG。,定量疲劳试验 选择不同的受累肌群,让其持续用力收缩,测量出现病态疲劳现象所需的时间及疲劳程度。一般至少采用以下8项测试: (1)持续用力睁眼,测量最大眼裂及上睑开始下垂的时间和下垂程度; (2)上下左右注视,观察有无复视及眼球运动受限(露白) ; (3)持续用力闭目,观察埋睫征有无不全、消失或闭目不合; ( 4)仰卧屈颈抬头,测定维持45的时间; (5)双上肢平举,测定坚持平举的时间; ( 6)仰卧直腿上抬,测定维持45的时间,左右分别进行; ( 7)连续蹲下站起(不用手扶膝)的最多次数; (8)用握力计测量最大握力。国内外各种疲劳试验的正常值不尽相同,一般眼裂10 mm;持续睁眼60 s无眼睑下垂; 无复视; 埋睫征存在; 抬头、上肢平举和抬腿各120 s;蹲下站起10次及握力20 kg(女)或30kg(男)为正常。进行疲劳试验时一定要鼓励患者用最大力量作出最好成绩。如果各项试验均正常,即不存在肌肉无力的客观指标,即使主观上有疲乏无力的感觉也不能诊断MG,不必做新斯的明试验。,9,规范的新斯的明试验是作出MG临床诊断最关键、最可靠的方法。,操作规范: (1)注射新斯的明前后均要认真测出各项疲劳试验准确数据; (2)注射前应询问患者有无哮喘病史、心绞痛发作等,是否正在服用地高辛或受体阻滞剂,若有上述情况不适用新斯的明,以免诱发哮喘发作或心血管病; (3)注射前常规查心电图,若发现严重房室传导阻滞、窦性心动过缓、阵发性室上性心动过速、心肌梗死、预激综合征等均禁用新斯的明; (4)注射前常规测体质量,据此计算新斯的明的剂量,每次成人按0.02 mg/kg、儿童( 0.02 0.03)mg/kg肌肉注射。可从较小剂量开始,如无明显改善,可增加剂量重做,两次注射应间隔24 h以上,服用胆碱酯酶抑制剂者如病情允许至少应停服8h以上再做。不少患者次日增加剂量后由最初的假阴性变成了阳性; (5)阿托品-新斯的明试验:为减少毒蕈碱样不良反应,在注射新斯的明前可先给予阿托品(0.51) mg肌肉注射(儿童0.01 mg/kg) , 10min后再肌肉注射新斯的明; ( 6 ) 注射新斯的明后2060 min内每10 min认真做1次疲劳试验,只检测注射前不达标的项目,有明显改善者为阳性。明显改善并不要求不达标的项目注射后每项都达标,只要有1项注射后完全正常,或从注射前的不能到能,或其定量数值增加1倍以上则为阳性。,10,病因 检 查,胸腺异常的探查胸部X 线平片、CT 及MRI 均可用于探查胸腺异常,其中以MRI 敏感性及特异性最高。因胸部平片敏感性低,CT 应作为所有患者的常规检查。儿童可能存在胸腺肥大,而发现成人胸腺增大需高度怀疑为胸腺瘤。其他伴发病的探查其他自身免疫性疾病(如Graves病或结缔组织疾病等) 的存在可通过试验检查证实。,11,【诊断要点】,首先应详细询问有无晨轻暮重、休息后减轻、活动后加重的每日波动性的临床特点。更重要的是认真地做好定量疲劳试验和规范的新斯的明试验。选择正确的辅助检查。,12,诊断策略,将病态疲劳性及查体仅有运动受累并排除其他疾病作核心证据根据定量疲劳试验确定病态疲劳性的范围和程度新斯的明试验阳性为主要诊断证据明确抗体和电生理作为MG支持诊断的价值（患者AchR抗体或低频重复神经刺激(RNS)阴性结果并不能排除MG）。将神经系统检查发现其他异常作为怀疑诊断或合并其他疾病诊断的证据;有核心证据且药物试验阳性者为临床确诊;排除其他疾病但仍怀疑MG者,如抗体和(或)电生理支持为实验室支持确诊。如仍不排除MG(临床可能) ,可先不治疗,选择随访观察受累肌群发展情况。症状较重者要求治疗时在知情同意的基础上予免疫治疗23 个月作为尝试,明显改善者考虑为临床极可能。,13,Lambert-Eaton综合征,也称肌无力综合怔，是一组累及胆碱能突触的自身免疫病。发病机制是使ACh合成和释放减少。男性患者居多，多在5070岁发病。约2/3伴发癌肿，以小细胞肺癌最多见，其他如胃癌、前列腺癌和直肠癌等。神经症状常早于肿瘤症状。患肌分布与MG不同，肢体近端肌和躯干肌症状明显，常见膝、踝反射消失；脑神经支配肌较少累及。短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现。神经重复电刺激检查与MG表现相反，低频电刺激波幅变化不大，高频电刺激运动反应幅度增高至200%以上为阳性，临床未表现肌无力的肌肉也可出现，这是高频电刺激使递质释放增加所致。抗胆碱酯酶药物试验可呈阳性反应但不如MG明显。AChR-Ab滴度滴度通常不高。,14,【治疗】,1避免过度劳累，禁用对神经肌肉接头传递有障碍的药物以及各种肌肉松弛剂等。 2抗胆碱酯酶药 可改善症状（对症治疗），但不能影响疾病的病程，长期使用可致乙酰胆碱受体破坏。 3皮质类固醇 适用于各种类型的重症肌无力。用药早期肌无力可能加剧，故最初用药时应住院治疗。同时注意补充钾和钙。 4胸腺切除 有胸腺瘤或胸腺增生者，应行胸腺切除。但必须在内科控制肌无力症状后才考虑手术。 5免疫抑制剂 上述疗法均无效或无法用激素者，可改用免疫抑制剂。硫唑嘌呤100-200mg/d可取得与皮质类固醇相近的疗效。显效常在数月后出现。还可选用环磷酰胺，环孢菌素A等。 血浆置换或大剂量免疫球蛋白冲击治疗 用于病情急骤恶化或肌无力危象患者，可在短期内使症状改善。,15,危象的类型及处理,病情进展，累及延髓肌和呼吸肌，以致不能维持换气功能称危象。肌无力危象：常因抗胆碱酯酶药药量不足引起，应用腾喜龙试验或新斯的明试验证实后，立即给予足量抗胆碱酯酶药物。,16,17,胆碱能危象：抗胆碱酯酶药过量所致，出现肌束震颤及毒蕈碱样反应（皮肤苍白、多汗、恶心、呕吐、流延、腹绞痛和瞳孔缩小等）。停用抗胆碱酯酶药，待药物排除后重新调整剂量或改用其他疗法。反拗危象：抗胆碱酯酶药不敏感所致，腾喜龙试验或新斯的明试验无反应。应停用抗胆碱酯酶药，输液维持。反拗危象或无法辨别何种危象时应及时行气管切开，立即停用抗胆碱酯酶药物，同时积极对症处理。,18,重症肌无力危象的救治,首先要维持和改善呼吸功能, 保持呼吸道通畅, 纠正通气功能, 必要时行气管切开和人工辅助呼吸。若呼吸在一定时间内不能得到改善, 且出现: ( 1) 呼吸减弱, 呼吸频率 28 次/min; ( 3)意识模糊或昏迷; ( 4) 动脉血氧分压( PaO2 ) 50 mm Hg; 均应视为机械通气的指征。要常做动脉血血气监测, 密切观察患者病情变化。其次要鉴别重症肌无力危象的类型,积极寻找并消除危象产生的诱因。积极控制感染, 纠正水、电解质平衡失调, 全身支持疗法, 对症处理, 防治并发症等, 这也是治疗成功的关键。,19,眩晕( vertigo),眩晕是对自身平衡感觉或空间位相觉的自我体会错误, 患者主观感觉自身或外界物体的运动性幻觉,如旋转、直线运动、倾斜或升降等等。头晕仅表现头重脚轻、站立或行走不稳等感觉，无自身或外界物体的运动和旋转感。,20,系统性眩晕,前庭系统病变引起。表现：1、眩晕及平衡障碍：睁眼视物旋转，闭目自身不稳。闭目、制动好转，睁眼、活动加重。2、眼球震颤。3、自主神经症状：呕吐、出汗及面色苍白。,21,系统性眩晕的分类,周围 性（真性）眩晕：是前庭感受器和内听道内前庭神经颅外段病变引起。因和蜗神经邻近常伴耳鸣、听力减退或耳聋。中枢性（假性）眩晕：是前庭神经颅内段、前庭神经核及其与之有联系的中枢结构（小脑、脑桥等等）病变引起。常伴锥体束、颅神经和感觉损害。,22,系统性眩晕的机制,前庭觉、视觉和本体感觉不一致。有关的神经通路。迷走神经和交感神经的不平衡。,23,头 痛 Headache,头痛是局限于头颅上半部（眉弓、耳轮以上和枕外隆突连线以上）的疼痛。头痛机制是病变刺激颅内外各种痛觉敏感组织或精神心理因素所致。致病因素 特发性 继发性（炎症、肿瘤、外伤、血管病、颅压改变、神经痛、肌收缩、五官疾病牵涉痛和心因性因素）,24,眼肌麻痹,周围(核下) 性眼肌麻 (peripheral ophthalmoplegia)核性眼肌麻痹 ( nuclear ophthalmoplegia)核间性眼肌麻痹 ( internuclear ophthalmoplegia) 中枢(核上) 性眼肌麻痹,25,周围(核下)性眼肌麻,动眼神经麻痹：多为完全性, 眼外肌麻痹表现为眼睑下垂、外斜视, 眼内肌麻痹表现为瞳孔散大、对光反射消失、辐辏和调节反射障碍。滑车神经麻痹：眼球外下方向活动不能。单纯者少见, 常合并动眼神经麻痹。外展神经麻痹：眼球向外方转动受限, 复视。,26,核性眼肌麻痹,常为双侧眼肌受累, 且病变常累及临近结构。常由脑干病变引起, 如脑干血管病、多发性硬化、肿瘤以及炎症。动眼神经核邻近中线, 损害多为双侧; 各核较为分散, 损害多为不完全性; 眼内肌可不受累; 多伴有脑干邻近结构的症状。外展神经核损害常累及面神经。,27,核间性眼肌麻痹,由眼球协同运动中枢脑桥旁正中网状结构及其联系纤维内侧纵束病变所致。内侧纵束连接同侧动眼神经内直肌核和对侧外展神经核。使眼球水平同向运动。前核间性眼肌麻痹水平注视时病侧眼球不能内收, 对侧眼球可以外展(伴眼震) , 会聚正常。以运动核为界,为内侧纵束上行纤维受损所致。后核间性眼肌麻痹水平注视时病侧眼球不能外展, 对侧眼球可以内收。内侧纵束下行纤维受损。一个半综合征脑桥尾端背盖部病变, 面积较前核间性及后核间性眼肌麻痹大, 侵犯脑桥旁正中网状结构, 使两眼球向病灶侧凝视麻痹, 若同时累及对侧已交叉的内侧纵束上行纤维, 则使同侧眼球不能内收, 仅对侧眼球可以外展（伴眼震）。,28,中枢(核上)性眼肌麻痹,病变部位为皮质侧视中枢(额中回后部8区) , 破坏性病灶引起眼球向病灶对侧凝视麻痹, 常见于脑出血、大面积梗死等; 刺激性病灶引起眼球向病灶侧凝视。帕里诺综合征( Parinaud syndrome) :由眼球垂直运动皮质下中枢上丘损害所致, 双眼向上垂直运动障碍, 如松果体瘤; 上丘刺激性病灶使双眼发作性转向上方(动眼危象) , 见于脑炎后帕金森综合征、服用酚噻嗪等。,29,瞳孔,动眼神经副交感纤维,支配瞳孔括约肌,司瞳孔缩小。交感纤维支配瞳孔开大肌,司瞳孔扩大。普通光线下正常瞳孔34mm。散大的固定瞳孔7mm。中等大固定瞳孔5mm。针尖样瞳孔11.5mm。不对称瞳孔两侧瞳孔相差0.5毫米称两侧瞳孔不等大。大者异常为脑疝，小者异常为Horner综合征。（20%正常人相差1mm或更小但光反射灵敏）,30,光反射,光反射的传道通路。调节反射。直接光反射、间接光反射。阿罗瞳孔：顶盖前区病变。光反射消失，调节反射存在。,31,额叶,病变时主要引起随意运动、言语和精神活动方面的障碍。额叶前部以精神障碍为主，表现为记忆力和注意力减退，表情淡漠，反应迟钝，缺乏始动性和内省力，思维和综合能力下降，故表现为痴呆和人格改变。由于额叶脑桥小脑径路受损，可产生对侧肢体共济失调，步态不稳。额中回后部有侧视中枢，受损时引起两眼向病灶侧同向斜视，刺激性病变时则向病灶对侧斜视。,32,额叶后部受损可产生对侧上肢强握与摸索反射。中央前回处为运动中枢，刺激性病灶产生对侧上肢、下肢或面部的抽动Jackson；破坏性病灶多引起单瘫，中央前回上部产生下部瘫痪；下部受损则产生面、舌或上肢的瘫痪。旁中央小叶损害影响双侧下肢产生痉挛性截瘫、尿储留和感觉障碍。一侧底部占位性疾病可引起同侧嗅觉缺失和原发性视神经萎缩，对侧视乳头水肿Foster-Kenndey综合征。优势侧半球受损可产生运动性失语（额下回后部）或书写不能（额中回后部）,33,顶叶,中央后回为皮质感觉中枢受损以感觉症状为主。刺激性病灶产生对侧身体局限的感觉性癫痫发作。破坏性病变引起精细感觉障碍，一般感觉则不受影响。左侧角回皮质损害引起失读，左侧缘上回皮质损害引起两侧运用不能。主侧角回的损害可引起古兹曼Gerstmann综合征。计算不能、不能识别手指、左右侧认识不能及书写不能四个症状。有时伴失读。,34,右侧顶叶临