sepsis中乳酸与免疫抑制相关

脓毒症中的乳酸与免疫抑制相关？,Nolt B, et al. Lactate and Immunosuppression in Sepsis. Shock. 2018, 49(2):120-125.,摘要,血清乳酸水平检测是脓毒症/脓毒性休克患者，临床管理的常用手段。血清乳酸水平可用于评估患者的疾病严重程度，治疗反应性和预后。近期的一些研究发现，乳酸可能还与脓毒症中的免疫抑制作用相关。这一发现揭示了代谢过程及其中间产物对脓毒症患者固有免疫和炎症反应的调节作用。发表于Shock杂志的一篇综述，总结了免疫细胞激活中有氧糖酵解代谢的作用以及有氧糖酵解过程产生的乳酸在脓毒症免疫抑制中发挥的作用。,1通过有氧糖酵解激活免疫细胞，同时增加乳酸产量,半个多世纪以前，Warburg 医生观察到了即使是在氧充足的环境下，肿瘤细胞还是会直接将葡萄糖代谢为乳酸。这一现象最初被称为Warburg 效应，现在则更多被叫作有氧糖酵解。,1通过有氧糖酵解激活免疫细胞，同时增加乳酸产量,1981 年，英国专家 Doll 和 Peto 首先提出35% 的癌症死亡都可归因于饮食因素的观点。限制能量摄入减少葡萄糖的摄入增加n-3 多不饱和脂肪酸摄入补充谷氨酰胺、精氨酸、支链氨基酸（亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸）适量的吸氧、有氧运动,1通过有氧糖酵解激活免疫细胞，同时增加乳酸产量,已有证据表明，缺氧可调控多个Warburg效应关键基因，是诱导癌细胞能量代谢“重编程”的关键因素之一，也是调控肿瘤进程的一个重要病理因素。TheEMBOJournal在线发表了中国刘默芳组关于miR-199a介导缺氧诱导肝癌细胞糖代谢转换的最新研究成果。,1通过有氧糖酵解激活免疫细胞，同时增加乳酸产量,在多种免疫细胞中均观察到有氧糖酵解，尽管这个代谢途径不是能量效率最高的，但对于免疫功能的发挥方面也有一定优势：首先，充足的免疫反应需要迅速的能量供应，而有氧糖酵解能够立即提供必需的ATP；其次，有氧糖酵解以及磷酸戊糖途径（PPP）的增加为细胞快速生长、增殖所需的脂肪酸、氨基酸和核酸的合成提供了重要的前体；除此之外，此代谢途径在调控免疫细胞表型变化方面也发挥重要作用。,1通过有氧糖酵解激活免疫细胞，同时增加乳酸产量,不同免疫细胞可能依赖不同的代谢途径。促炎症反应的巨噬细胞（M1）依赖于有氧糖酵解；而有抗炎作用的M2则依赖于氧化磷酸化。在淋巴细胞中，代谢调节效应T细胞和调节T细胞的代谢调控也不同：效应T细胞中葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的表达和糖酵解水平较高，而调节T细胞主要依赖于脂肪酸氧化。这一发现表明不同的免疫细胞对其周围环境中存在的代谢产物的反应是不同的。,2乳酸生成减少可改善脓毒症小鼠存活率,危重症通常会引起从线粒体氧化磷酸化到有氧糖酵解的代谢迁移。这一过程与乳酸生成，多器官功能障碍以及不良的预后结局相关。激活的免疫细胞进行的有氧糖酵解增加了乳酸的生成；而乳酸水平的升高或许也象征着代谢迁移至炎症反应相关的糖酵解。近期发表的文献显示：脓毒症和内毒素可以增加有氧糖酵解代谢以及乳酸的生成，最终能够改变免疫细胞的功能。,2乳酸生成减少可改善脓毒症小鼠存活率,3乳酸对免疫反应的调节,之前有研究显示高乳酸水平可以下调多种组织和免疫细胞中的糖酵解限速酶己糖激酶和磷酸果糖激酶。由于有氧糖酵解对于免疫细胞激活有重要作用，糖酵解限速酶的下调可能对细胞功能产生重要影响。有证据表明肿瘤产生的乳酸对其周围微环境中的多种细胞有免疫抑制作用。肿瘤中观察到免疫细胞的免疫学变化与脓毒症免疫抑制期非常相似。越来越多的研究考察了脓毒症乳酸水平升高对免疫细胞功能的影响。,4乳酸与固有免疫细胞功能,近期有研究探索了乳酸对于固有免疫细胞（主要为巨噬细胞和树突状细胞）可能存在的免疫调节作用。在脓毒症中，固有免疫受损不仅会影响对原发感染的反应，还会破坏继发感染的重要屏障。脓毒症的重要特征就是对病原体产生了不恰当的免疫耐受。近期的一项报道显示：向含有树突状细胞的培养基中添加额外乳酸会引起代谢的变化，促使固有免疫细胞转化为更耐受性的表型。最近，有研究报道了乳酸对巨噬细胞功能和分化的作用。在脓毒症晚期，巨噬细胞中具有免疫抑制作用的M2表型，其在免疫系统功能障碍的发病过程中起重要作用。,4乳酸与固有免疫细胞功能,研究显示，乳酸是促进巨噬细胞M2极化的主要调节因子；而随后的体外实验报道，乳酸始终能够诱导M2型巨噬细胞极化，还会增加M2相关基因及标志物的表达。乳酸诱导巨噬细胞向抗炎表型转化的机制：通过GPR81依赖型拮抗剂减少巨噬细胞中促炎细胞因子的生成，如Pro-IL1 b，Pro-IL18，Casp1和Nlrp3。,5乳酸与适应性免疫细胞功能,除了固有免疫细胞的影响，乳酸还会影响T细胞的功能。 在类风湿性关节炎中的研究显示，关节滑液中的乳酸积累对T细胞在炎症反应处的聚集有重要作用。体外研究显示，乳酸钠和乳酸分别可以抑制CD4+和CD8+细胞的运动性。然而，目前尚无研究考察乳酸对调节T细胞的影响，可能由于调节T细胞主要使用氧化磷酸化产生的能量，对有氧糖酵解的依赖性较低。所以，理论上调节T细胞对这种类型的代谢调控不