抗慢性心功能不全药

第20章 抗慢性心功能不全药,1,心功能不全：心脏泵血功能降低，以致在静息或一般体力活动的情况下，不能有效地将静脉回流的血液充分排出以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征 慢性心功能不全又称充血性心力衰竭 (CHF)：是多种病因所致的超负荷心肌病，也是心功能异常状态下的病理生理反映，此时心肌储备力明显下降，收缩和舒张功能出现障碍，导致动脉系统供血不足，静脉系统淤血等症状,2,CHF病理生理机制及药物作用环节,1.心肌收缩性降低，包括心肌收缩力减弱和（或）心肌纤维收缩速率减慢2.心脏负荷加重，包括后负荷（收缩期负荷）和前负荷（舒张期负荷）加重,正性肌力药加强心肌收缩性,减轻心脏负荷药（利尿，扩张血管等）,3,3.交感神经激活和受体信号转导的变化在CHF发展的相对早期阶段，交感神经系统激活，可以触发多种病理生理过程，包括心脏的重构、 受体下调、心率加快和心肌缺血CHF时心肌细胞的受体信号转导系统发生变化：1受体密度由70%80%下降到50%；2和受体密度由20% 30%上升为50%1受体激活后，通过蛋白激酶A使受磷蛋白磷酸化，增强肌浆网对Ca2+的再摄取； 1受体下调可使受磷蛋白脱磷酸化，因而抑制肌浆网对Ca2+的再摄取和释放，影响心肌的收缩和舒张功能,受体阻断药,4,4.肾素-血管紧张素-醛固酮系统系统激活,1）RAAS系统激活可使血管紧张素（Ang ）分泌增加Ang 有AT1和AT2受体， Ang 和AT1的结合与其促进生长、促进纤维化有关，和AT2的结合则可能与抗心肌肥厚或抗增值效应有关Ang 对CHF还有其它影响，如增加交感神经张力、促进神经末梢释放NA，促进醛固酮分泌等,ACE抑制药及Ang 受体阻断药,5,4.肾素-血管紧张素-醛固酮系统系统激活,2）醛固酮对CHF的发展以及心肌的肥厚也会产生重要影响，它可以引起心肌和血管的纤维化，直接损害心肌和血管，并可能促进交感神经的激活或抑制副交感神经的功能，阻止心肌再摄取NA已有研究证实，醛固酮拮抗药可以抑制醛固酮的致纤维化作用；醛固酮拮抗药螺内酯可以提高严重CHF病人的生存率,醛固酮拮抗药,6,7,第一节 强心苷,来源 植物：紫花洋地黄、毛花洋地黄、夹竹桃、铃兰等 动物：蟾酥分类 一级苷:天然存在于植物中，如毛花苷丙 二级苷:水解失去乙酰基和糖，如地高辛、洋地黄毒苷,8,影响药理活性，如增加水溶性、延长作用,药理活性主要来源,若无此构型羟基，失活,甾核上羟基多，脂溶性低，口服吸收差；发挥作用快，持续时间短,内酯环打开、饱和双键或变为位，作用明显减弱或失效,9,药动学,常用强心苷主要有5种：洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷丙、去乙酰毛花苷丙C、毒毛花苷K地高辛口服生物利用度个体差异大，变动在20%80%之间，去乙酰毛花苷丙C和毒毛花苷K不宜口服。洋地黄毒苷约有26%，地高辛约有7%进入肝肠循环强心苷在心、肝、肾、和骨骼肌中分布较多；洋地黄毒苷血浆蛋白结合率高（90% 97%）；地高辛易通过胎盘屏障，胎儿的血液几乎与母体相同；强心苷在乳汁中也有分布,强心苷,10,药动学,洋地黄毒苷在肝中代谢率较高，肝药酶诱导剂能促进洋地黄毒苷的代谢；地高辛主要与葡糖醛酸结合而失效洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经肾排出，地高辛约有60%90%以原型经肾排出，老年人及肾功能不全者血药浓度升高，易致毒性反应,强心苷,11,药理作用和作用机制,1.正性肌力作用 1）治疗剂量下，强心苷能选择性的直接作用于心脏，加强心肌收缩性心肌收缩张力 每搏输出量心肌收缩速率 舒张期相对延长，回心血量2）增加心功能不全患者的心输出量，但不增加正常人的心输出量,强心苷,12,药理作用和作用机制,1.正性肌力作用3）强心苷正性肌力作用的作用机制与其增强心肌细胞内的Ca2+有关心肌兴奋时膜去极化，Na+流入细胞内，使肌浆网贮存的Ca2+释放，引起心肌收缩强心苷是细胞膜Na+/K+ATP酶的强而特异的抑制剂，由于抑制了Na+/K+ATP酶，使细胞内Na+增多，通过Na+/Ca2+交换排出的Ca2+减少，导致心肌细胞内Ca2+增多，从而加强心肌收缩性,强心苷,13,细胞外,细胞内,Na-K-ATPase,Na-K-ATPase,G,K+,Na +,Ca+,Na+,Na+ ,强心苷正性肌力作用机制,Ca+ ,强心苷,14,药理作用和作用机制,1.正性肌力作用强心苷还可以促进Ca2+通过电压依赖性Ca2+通道进入心肌细胞内， Ca2+的内流又进一步触发肌浆网释放Ca2+强心苷的正性肌力作用和其对Na+/K+ATP酶的抑制之间存在一定的相关性；但是当Na+/K+ATP酶的活性抑制大于30%时，可能出现毒性反应，当达到或超过60%80%时，可产生明显的毒性反应,强心苷,15,药理作用和作用机制,2.负性频率作用 对心功能不全而频率加快病人心功能不全 心输出量 反射性兴奋交感神经 心率 （代偿反应，但心率增加过多，反而会限制心输出量的增加）强心苷加强心肌收缩力 心输出量 交感神经张力 心率 心舒张期 回心血量 心脏更好的休息及更多的冠脉血液供应,强心苷,16,药理作用和作用机制,3.对心肌耗氧量的影响 决定心肌耗氧量的因素：室壁张力、每分钟射血时间、心肌收缩力和心肌收缩速度强心苷可使CHF患者的心肌收缩力增强（使心肌耗氧量增加）；但基于正性肌力作用，射血时间缩短；心室内残余血量减少，心室容积减小，室壁张力下降；以及具有负性频率作用，所以CHF患者用强心苷后的综合作用是心肌耗氧量减少正常人用强心苷后心肌耗氧量增加,强心苷,17,药理作用和作用机制,4.对心肌电生理的影响1）传导性（有负性传导作用）治疗量增强心肌收缩力，反射性兴奋迷走神经，减慢房室结的传导速度；可被阿托品取消中毒量明显抑制Na+/K+ATP酶，使细胞内K+减少，Na+增多，减少最大舒张电位负值，减慢房室结传导，此作用不被阿托品取消,强心苷减慢房室结的传导，可防止心房过多的冲动到达心室，使心室率降低；因此奎尼丁治疗心房纤颤和心房扑动时，常先用强心苷类药物抑制房室结的传导,强心苷,18,药理作用和作用机制,4.对心肌电生理的影响2）自律性治疗量降低窦房结和心房肌的自律性：兴奋迷走神经，促进K+外流，膜最大舒张电位负值加大中毒量使浦肯耶纤维自律性提高：直接抑制浦肯耶纤维细胞膜Na+/K+ATP酶，使最大舒张电位负值减小，自律性提高；最大舒张电位负值的减少易使Ca2+内流，触发迟后除极，也使自律性提高,强心苷,19,药理作用和作用机制,4.对心肌电生理的影响3）心房有效不应期缩短 迷走神经加快K+外流，复极加速,强心苷,20,药理作用和作用机制,5.治疗量强心苷对心电图的影响最早引起T波的变化，可见幅度变小，低平或倒置S-T段降低呈鱼钩状，与动作电位2相缩短有关P-R间期延长，反映传导速度减慢Q-T间期缩短，说明浦肯耶纤维和心室肌动作电位时程缩短P-P间期延长，说明心率减慢,强心苷,21,药理作用和作用机制,6.对神经系统的影响治疗量 抑制交感神经活性中毒量 提高交感神经活性 兴奋延脑催吐化学感受区而引起呕吐 引起中枢兴奋,强心苷,22,药理作用和作用机制,7.对神经内分泌的影响 地高辛可抑制RAAS系统的激活，降低血浆肾素的活性，进而减少血管紧张素及醛固酮的分泌，对心脏有保护作用,强心苷,23,药理作用和作用机制,8.对血管的影响能直接作用于血管平滑肌，增加外周阻力CHF患者用药后，因交感神经活性降低的作用超过强心苷直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降，心输出量增加,强心苷,24,药理作用和作用机制,9.对肾脏的影响心输出量增加后，肾血流量增加，间接产生利尿作用强心苷抑制Na+/K+ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，产生直接利尿作用,强心苷,25,26,临床应用,1.慢性心功能不全对心瓣膜病、先天性心脏病、动脉硬化及高血压引起的心力衰竭效果良好，对伴有心房颤动或心室率过快者疗效更好对继发于甲状腺功能亢进、重症贫血等疾病的心功能不全，因心肌能量代谢障碍，疗效较差对肺源性心脏病、严重心肌损伤等疾病，因心肌缺氧，能量产生障碍，血中儿茶酚胺增多以及细胞内进一步缺钾，应用强心苷不仅疗效不佳，而且容易引起强心苷中毒,强心苷,27,临床应用,1.慢性心功能不全对伴有机械性阻塞的心功能不全，因心室舒张和充盈受阻，用强心苷疗效不佳或无效对急性心力衰竭或伴有肺水肿的病人，宜选用作用迅速的毒毛旋花苷K或去乙酰毛花苷丙静脉注射，病情稳定后改口服强心苷维持,强心苷,28,临床应用,2.某些心律失常心房纤颤心房扑动 阵发性室上性心动过速 强心苷引起的室上性心动过速禁用,强心苷,29,不良反应及其防治,一般治疗量已接近中毒量的60%,对强心苷的敏感性个体差异大,对强心苷的作用影响因素多,容易发生强心苷中毒,中毒症状与CHF症状难鉴别,监测血药浓度剂量个体化,地高辛血药浓度超过3ng/ml， 洋地黄毒苷超过45ng/ml，可确认为中毒,强心苷,30,不良反应及其防治,1.毒性反应1）胃肠道反应2）中枢神经系统反应眩晕、头痛、疲倦、失眠等视觉障碍：黄视、绿视、视物模糊等，可能与强心苷在视网膜分布较多有关3）心脏反应 几乎临床所见的各种心律失常都可能出现，为强心苷最严重的不良反应，主要与其高度抑制Na+/K+ATP酶以及随后发生的细胞严重失钾有关,强心苷,31,不良反应及其防治,2.中毒的防治注意诱发或加重中毒的因素，预防中毒警惕中毒先兆，当出现一定次数的室性早搏、窦性心动过缓（低于60次/分）及视觉异常等，应及时减量或停用强心苷和排钾利尿药对快速性心律失常，应及时补钾，因其能与强心苷竞争Na+/K+ATP酶；轻度中毒口服氯化钾，重度中毒用氯化钾静滴对重症快速性心律失常，常用苯妥英钠救治（能使强心苷Na+/K+ATP酶复合物解离）强心苷引起的严重室性心动过速和心室纤颤可用利多卡因；窦性传导阻滞、过缓等可用阿托品,强心苷,32,用法,1.全效量法 短期内给予能充分发挥效应，而不致中毒的最大耐受剂量，使达“洋地黄化”，然后给予维持量速给法 病情紧急，两周内未用过强心苷类，24h内达全效量缓给法 病情不急者，口服地高辛或洋地黄毒苷，34天内达全效量,强心苷,33,用法,2.每日维持量法 对病情不急者，每日给维持量，经4 5个t1/2也能达到稳态有效血药浓度发挥药效优点是明显降低毒性发生率，但不适用于急性病例,强心苷,34,第2节 非强心苷类正性肌力药,氨力农抑制心肌磷酸二酯酶，增加心肌cAMP的含量而发挥正性肌力作用增强心肌收缩性，舒张血管，增加心输出量，对心率、血压和心电图无明显影响主要用于治疗严重及对强心苷和利尿药不敏感的心功能不全 不良反应发生率高，主要有血小板减少，皮肤干燥、心律不齐、低血压等,35,多巴酚丁胺,激动心脏的1受体，增强心收缩性，增加心输出量，对心率无明显影响对2受体有一定激动作用，降低外周阻力，降低心脏后负荷可能因增加心肌耗氧量而引起心绞痛和心律失常长期应用，可因受体下调而出现耐受性，使疗效降低,36,第三节 减负荷药,一、利尿药利尿药的作用机制主要是对抗CHF时的水钠潴留心功能不全与体内水钠潴留之间可形成恶性循环，当心脏前负荷过高而使心室舒张末期容量和压力过高时，可加重CHF用利尿药促进体内潴留的水、钠排泄，减轻心脏前负荷，有利于改善心功能，增加心输出量,37,一、利尿药,增加Na+的排泄还可减弱Na+/Ca2+的交换，舒张血管，降低心脏后负荷，改善心泵血功能CHF的常规辅助用药，主要用于轻度和中度心功能不全的患者，尤其适合于前负荷升高而且容易发生强心苷中毒的病例,38,二、血管舒张药,常用药物硝酸酯类：以舒张小静脉为主肼屈嗪和钙拮抗药：以舒张小动脉为主哌唑嗪和硝普钠：均衡性舒张小动脉和小静脉,39,二、血管舒张药,药理作用扩张小动脉，使外周血管阻力降低，心脏后负荷降低，增加心排血量；适用于心排出量明显减少而外周阻力升高者扩张小静脉，使回心血量减少，降低左室舒张末压而减轻心脏前负荷；适用于肺静脉压明显升高，有肺淤血的患者,40,二、血管舒张药,药理作用均衡性扩张血管，可改善上述两种症状，适用于心排血量低而肺静脉压高，有肺淤血的患者改善左室舒张期顺应性，CHF时，左室舒张末压的增高大于左室舒张末容积的增高，表明左室舒张末期顺应性降低；血管扩张剂可降低左室舒张末压，使心肌的收缩与舒张更趋于一致,41,二、血管舒张药,临床应用、注意事项与评价治疗CHF辅助药物，主要用于对正性肌力药和利尿药治疗无效的难治病例主要问题是患者易产生快速耐受性肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可以提高生存率，二者可能在生物化学和基因水平发挥相互作用，硝酸酯类可以抑制心肌和血管的异常生长，抑制心室重构，肼屈嗪可以抵消硝酸酯类药物单独应用事的耐受性，这可能是联合应用提高疗效的原因之一,42,三、受体阻断药,药理作用和作用机制1.抗交感神经作用拮抗CHF使过高的交感神经活性，减慢心率，抗心律失常抑制CHF时高浓度的NA对心肌的直接毒性，抑制由于NA过多导致的钙超载，细胞能量消耗以及对线粒体的损伤，从而避免心肌坏死2.长期应用受体阻断药，可以上调1受体,43,三、受体阻断药,药理作用和作用机制 3.非选择性受体阻断药，可以阻断突触前膜的2受体，抑制NA的释放4.非选择性受体阻断药卡维地洛还能阻断1受体；在衰竭心脏， 1受体上调，因而产生血管收缩并刺激心肌肥厚；卡维地洛阻断1受体，可扩张血管，抑制心脏重构；另外，卡维地洛还有强烈的抗氧化作用以及抗炎作用,44,三、受体阻断药,临床应用适用于各种原因导致的CHF，但疗效最好的是扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF应用的初期可出现短暂的心功能恶化（第3-5周），因此， 受体阻断药的初始剂量很低，从小剂量逐渐增加剂量到临床有效剂量,45,三、受体阻断药,注意事项急性CHF时，交感神经的兴奋是维持心排血量和组织灌注的主要代偿机制，此时忌用伴有哮喘、低血压、心动过缓者慎用,46,四、ACE抑制药,47,