神经纤维瘤讨论

神经鞘瘤和神经纤维瘤,均来源于神经鞘膜细胞的良性肿瘤。神经鞘膜细胞也称Schwann细胞，分为二型即髓鞘型Schwann细胞和非髓鞘型Schwann细胞。现在一般认为，神经鞘瘤来源于髓鞘型Schwann细胞，而神经纤维瘤来源于非髓鞘型Schwann细胞。,1,神经鞘瘤（良性Schwann瘤）,常见于2050岁的成年患者。典型发生于脊神经根和颈神经、交感神经、迷走神经、腓总神经和尺神经，多位于位于头颈和上下肢的伸肌表面。这类肿瘤大多数为单发的、缓慢生长的病变，当肿瘤长大之后会导致一些临床症状包括疼痛、软组织突起和神经症状。多发神经鞘瘤可累及周围神经、脊神经和颅内神经。该病与神经纤维瘤病有关系，但并不常见。神经鞘瘤的生物行为是良性的，复发不常见，恶变相当罕见。肿瘤容易囊性变、钙化、出血以及玻璃样变。,2,神经纤维瘤,分为三种类型：局灶性、弥漫型和丛状神经纤维瘤。既可以是与神经纤维瘤病无关的单发性病变，也可以是神经纤维瘤病的一部分。后者的特点是丛状神经纤维瘤或者多发性神经纤维瘤病。局灶性神经纤维瘤最为常见，通常为单发的，与神经纤维瘤病无关；弥漫性神经纤维瘤原发于儿童和年轻成人，并且典型的发生于头颈部的皮下组织。单发性神经纤维瘤多发于年轻男性或者女性。可以发生于身体任何部位的皮下或真皮层。肿瘤生长缓慢，可以侵蚀邻近骨（例如椎弓根和椎板，在局部形成一个增宽的神经孔），极少发生恶变和退变。,3,一般影像学上可以根据神经的走行和与周围结构的关系来确定肿瘤的位置。通常来说，神经鞘瘤偏心于神经主干生长，易于分离，而神经纤维瘤更居中，与神经主干结合紧密，难以分离。但是在实际中，并不是总能做出上述区分。,4,神经纤维瘤病(Neurofibromatosis,NF),是一种良性的周围及中枢神经系统疾病，属于常染色体显性遗传病。其组织学上起源于周围神经鞘神经内膜的结缔组织。它常累及起源于外胚层的器官，如神经系统、眼和皮肤等，是常见的神经皮肤综合征之一。,5,神经纤维瘤病1型临床诊断,6个或以上的牛奶咖啡斑，青春期前最大直径5mm以上，青春期后15mm以上；2个或以上任意类型神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；腋窝或腹股沟褐色雀斑；视神经胶质瘤；2个或以上Lisch结节，即虹膜错构瘤；明显的骨骼病变：如蝶骨发育不良，长管状骨皮质菲薄，伴有假关节形成；一级亲属中有确诊NF1的患者。上述标准符合2条或以上者可诊断NF1。,6,7,神经纤维瘤病2型的诊断标准,双侧听神经瘤；有NF2家族史（一级亲属中有NF2患者），患单侧听神经瘤；有NF2家族史（一级亲属中有NF2患者），患者有以下病变中的2种：神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤（室管膜瘤）、神经鞘瘤、青少年晶状体后囊白内障。上述标准符合1项即可诊断NF2。,8,多发神经鞘瘤病诊断标准,所有诊断为确定或可疑多发神经鞘瘤病的患者都不符合现有的NF2诊断标准，在高分辨率的颅脑MR中不存在听神经瘤的表现，1级亲属中不存在NF2患者，不存在体NF2基因突变。1.确诊多发神经鞘瘤病A.年龄大于30岁，两个以上的非皮内鞘瘤，并且至少1个肿瘤得到病理确认B.存在病理确认的神经鞘瘤，1级亲属中有符合确诊A标准者2.可疑多发神经鞘瘤病A.年龄小于30岁，两个以上的非皮内鞘瘤，并且至少1个肿瘤得到病理确认B.年龄大于45岁，两个以上的非皮内鞘瘤，并且至少1个肿瘤得到病理确认C.影像学检查存在神经鞘瘤，1级亲属中有满足确诊标准者3.节段性多发神经鞘瘤病符合确诊或可疑诊断标准，但肿瘤局限于某一肢体或连续5个以下的脊髓节段,9,神经纤维瘤病根据临床表现、体征及影像学MRI检查、病理可以做出诊断。基因测序从分子水平进行病因诊断，同时对精准治疗提供重要的意义。,10,1、NF1基因,NF1位于染色体17q11.2，该基因编码的蛋白负调控Ras转导的信号通路，该基因的突变能够导致I型神经纤维瘤病、单核细胞白血病、Waston综合征、视神经胶质瘤等疾病。2、NF2基因NF2位于染色体22q12.2，该基因编码类似于ERM (ezrin, radixin, moesin) 家族蛋白，被认为连接细胞膜上细胞骨架的组分，与细胞表面的蛋白发挥作用，参与细胞骨架动力学和铁离子转运调控。其突变导致的II型神经纤维瘤特征为双侧前庭神经鞘瘤、伴随耳鸣、失聪以及平衡障碍。,11,3、多发性神经鞘瘤基因,目前的研究表明，该病与抑癌基因的异常尤其是NF2基因、INIl基因(SMARCBl基因)、LZTRl基因的异常表达有较强的相关性12,13,14，从而导致抑癌基因蛋白的表达缺陷。但各基因之间并非遵循共同的遗传方式，且各基因相互之间究竟为促进作用抑或制约作用，目前尚无一致结论。,12,治疗神经纤维瘤病的靶向新药：Selumetinib（司美替尼）,Selumetinib可选择性阻断丝裂原活化蛋白激酶（MEK）1型和2型。MEK 1和MEK 2是RAS-ERK通路的关键环节，该通路激活后可促进癌细胞生长。,13,超过70%的患者中既往生长速率约为每年20%的肿瘤经过治疗后达到部分缓解，即肿瘤体积减小20%及以上。,14,该分析纳入了24例患者（11例女童和13例男童），中位年龄为10.9岁，罹患NF1和不适手术的丛状神经纤维瘤。神经纤维瘤基线时的中位体积为1205 ml。给药方案为持续给药，患者每隔12小时服用一次Selumetinib，28天为一疗程。给药剂量分三个水平：12例患者接受20 mg/m2的剂量，6例患者接受25 mg/m2的剂量，6例患者接受30 mg/m2的剂量。研究发现，与成人试验类似，皮肤和胃肠道不良反应最为常见。试验中的大部分患者都有无症状表现的肌酸激酶升高。少部分患者出现一定的慢性或累积毒性反应，如口腔黏膜炎等，此外并无明显的眼部毒性反应。1例患者出现左心室功能减退，需减量。药物对身高或体重无影响。,15,部分患者在药物达到最大效应后肿瘤有缓慢恢复生长的迹象，表明MEK对神经纤维瘤的生长抑制作用有剂量依赖性。25 mg/m2剂量水平的不良反应可耐受，经评价被认定为最大耐受剂量，该剂量约为成人建议剂量的60%，研究者建议以此作为期试验的剂量水平。肿瘤体积的变化所有患者的丛状神经纤维瘤体积均减小（中位降幅：-31%）。20个疗程后Selumetinib效应达峰值。71%左右的患者达到了预期的部分缓解标准（肿瘤体积减小至少20%，持续至少4周），其中20 mg/m2剂量组中有9例，25 mg/m2剂量组中有5例，30 mg/m2剂量组中有3例。部分缓解的中位持续时间为23个疗程，目前尚无患者出现疾病进展，9例入组前已有肿瘤增长的患者在经过26个疗程治疗后疾病无进展。因此，这也是第一次看到能够确实减小肿瘤体积并改善患者生活质量、减轻疼痛的药物。之后需要大型研究继续考察该疗法的长期疗效。该研究并未探究此类MEK抑制剂治疗能否阻止肿瘤恶化，因此需要后续的长期研究予以考察。,16,神经纤维瘤病2型（NF2）治疗,一项静脉泵注重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)治疗NF2相关多发肿瘤临床试验(Endostatin Study for Patients WithNeurofibromatosis Type 2 (NF2) and NF2-Related Tumors:ClinicalT Identifier：NCT02104323)正在进行中本组研究采用重组人血管内皮抑制素7.5mg/m2/d持续静脉输注90天为1个疗程，间歇30天后重复使用两次完成入组的20名患者经过恩度单药治疗后的初步疗效评价显示：90%的患者有不同程度的获益，目标肿瘤体积缩小20%占17.5%、5%肿瘤体积减少20%占25.0%、病灶体积减少或增加5%占47.5%。患耳听力明显改善占40%，部分改善：20%，听力未有进展30%。KPS评分及NF2生活质量评分显示，80%患者生活质量明显提高。主要不良反应包括月经不规律、嗜睡、皮疹及穿刺局部皮肤感染，发生率低于10%。,17,多发神经鞘瘤治疗,对于本病目前的治疗，主要包括疼痛的药物治疗、手术治疗、放射治疗、化疗等。疼痛治疗：如加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、拉莫三嗪等对慢性痛有一定的效果。放射治疗(SRT)： 散发性的前庭神经鞘瘤和脊髓神经鞘瘤。近期疗效显示，SRT对不伴有潜在的肿瘤抑制综合征的患者是安全有效的。然而，该方法理论上存在因射线暴露增加肿瘤恶性转移的风险，但目前尚无足够的证据证实这一点。多数学者对必须治疗而无法手术切除的神经鞘瘤仍采用放射治疗。,18,多发神经鞘瘤治疗,最近的研究显示，一种全新的具有组蛋白去乙酰化酶抑制剂活性的混合物AR42能够抑制神经鞘