肺结核的诊治

肺结核的诊治主讲：李立宇,1,目的要求,掌握肺结核的发生与发展过程、临床表现、诊断(肺结核分类标准和诊断要点)与鉴别诊断要点、化学治疗的原则、主要作用，生物学机制抗痨药的正确使用熟悉肺结核的病理变化、诊断方法、诊断程序、记录方式，耐药结核的处理、其他治疗及肺结核相关疾病等；大咯血的处理 了解肺结核的流行病学、结核分枝杆菌、传播方式；肺结核控制策略与措施、预防性化学治疗,2,概 述,肺结核(pulmonary tuberculosis)是结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis，简称结核杆菌或结核菌)引起的慢性肺部感染性疾病肺结核占各器官结核病总数的80-90%其中痰中排菌者称为传染性肺结核病,3,流行病学,全球1/3的人口曾感染结核分枝杆菌全球关注的公共卫生和社会问题，与HIV流行、多重耐药结核分枝杆菌、贫困、移民有关WHO把中国、印度、俄罗斯、南非、秘鲁等22个国家列为结核病高负担、高风险性国家我国近半的人口曾感染结核分枝杆菌，城市高于农村，同时肺结核的患病率高、死亡人数多,4,病原菌：人型结核分枝杆菌,结核菌在分类学上属于放线菌目、分枝杆菌科、分枝杆菌属，分人型、牛型、非洲型和鼠型四型对人类致病的主要为人型结核菌，牛型菌很少结核菌典型者为细长、稍弯曲、两端圆形的杆菌，约0.4*4.0,痰标本中可呈丝状、球状、棒状及T、Y字型结核菌不易染色，但抗酸染色呈红色(经品红加热染色后不能被酸性乙醇脱色)，故称抗酸杆菌，而一般细菌无抗酸性,5,病原菌：人型结核分枝杆菌,结核菌生长缓慢，对营养有特殊要求，人型菌的增值周期约12-20小时，至少需培养2-4周才有可见菌落，菌落呈粗糙型，光滑型菌落大多表示毒力减低结核菌对干燥、冷、酸、碱等抵抗力强，可存活数月-数年，结核菌不耐热，对70%酒精、紫外线较敏感菌体成分复杂：类脂质（组织坏死、干酪液化、空洞发生）、蛋白质（皮肤变态反应）、多糖类（血清反应、免疫应答）,6,病原菌：结核分枝杆菌,7,病原菌：结核分枝杆菌,8,结核病的传播,传染源：继发性肺结核患者 痰菌阳性者传播途径：飞沫传播（咳嗽、喷嚏、大笑、大声谈话）易感人群：贫困、居住拥挤、营养不良、婴幼儿细胞免疫不完善、老年人、免疫低下人群影响传染性的因素：排菌量、通风情况、接触的密切程度和时间长短、个体的免疫力状况化学治疗对传染性的影响：数量减少、活力减弱,9,结核病的发生和发展过程,1.原发感染: 吸入含结核分枝杆菌的微滴后，其类脂质成分 能抵抗溶酶体的破坏作用，结核分枝杆菌在肺泡巨噬细胞内外生长繁殖，局部肺组织出现炎性病变，称为原发病灶其中的结核分枝杆菌沿着肺内淋巴管到达肺门淋巴结引起肿大，称为原发综合征可直接或经血流播散到邻近组织器官，发生结核病人体细胞免疫系统使大部分结核分枝杆菌被消灭，少量长期休眠，成为继发性肺结核的潜在来源。,10,结核病的发生和发展过程,2.结核病免疫和迟发性变态反应：肺泡巨噬细胞分泌TNF、IL-1、IL-6等，使淋巴细胞、单核细胞聚集到入侵部位，形成结核肉芽肿，限制其扩散并杀灭Th1产生细胞免疫保护作用， Th2 促进巨噬细胞的功能和免疫保护力Koch现象：结核分枝杆菌皮下注射到未感染的豚鼠，10-14天后局部皮肤红肿溃烂，形成不愈合的深溃疡，全身播散而死；少量感染，3-6周后再次注射，2-3日后局部红肿，表浅溃疡，较快愈合，无播散和死亡，结核菌素诱导的迟发性变态反应,11,结核病的发生和发展过程,3.继发性肺结核：有明显的临床症状，容易出现空洞和排菌，有传染性，是防治工作的重点。其发病包括两种方式: 内源性复发：原发性感染时遗留的潜在病灶中的结核分枝杆菌重新活动而发生的结核病 外源性重染：受到结核菌的再感染而发病两种类型：一种发病慢，临床症状少而轻，多发于肺尖或锁骨下，痰涂片阴性，预后好；一种发病快，病变广泛，伴有空洞和播散，痰涂片阳性，多发于免疫功能受损、营养不良、青春期女性,12,结核病的病理变化,基本病理变化是炎性渗出、增生和干酪样坏死特点是破坏与修复同时进行，上述三种病理变化多同时存在，以一种变化为主，可相互转化渗出为主：炎症初期或恶化复发时，中粒浸润，后由巨噬细胞、淋巴细胞取代增生为主：机体抵抗力强、恢复阶段，结核结节，由淋巴细胞、上皮样细胞、朗格汉斯巨细胞、成纤维细胞组成，中间出现干酪样坏死干酪样坏死为主：毒力强、菌量多、超敏反应强、抵抗力低下时，红染无结构的颗粒状物质，含脂质多，肉眼淡黄色，似奶酪,13,病理变化转归,早期渗出性病变经化学治疗可完全吸收或遗留少许纤维索条一些增生病变或较小干酪样病变经治疗可缩小逐渐纤维化或散在硬结未经化学治疗的干酪样病变常液化形成空洞，并播散引起新病灶经化学治疗的干酪样病变中大量结核菌被杀死，病变逐渐吸收缩小或钙化,14,临床表现,症状：呼吸系统症状：咳嗽、咳痰(空洞形成时或合并细菌感染)、咯血、胸痛(累及胸膜)、呼吸困难(干酪样肺炎或大量胸液) 全身症状：发热(长期午后)、倦怠乏力、盗汗、食欲减退、体重减轻体征：肺实变体征(病变范围较大或干酪样坏死)、支气管呼吸音(较大空洞)、气管患侧移位、患侧胸廓塌陷、叩浊呼吸音减弱(较大纤维条索)、局限性哮鸣音(内膜结核)、胸液体征、关节附近环形红斑或结节性红斑(结核性风湿症),15,肺结核的诊断,(一).诊断方法：1.临床表现和既往史：症状体征、诊疗过程2.影像学诊断：正侧位胸片、CT确定病变的范围、部位、形态、密度、与周围组织的关系，判断病变性质、有无活动性、空洞大小、洞壁特点等。多发于上叶的尖后段、下叶的背段，密度不均匀、边缘清楚、变化较慢，易形成空洞和播散3.痰标本检查：多次查痰(清晨痰、夜间痰、即时痰)，痰涂片(简单易行、快速、可靠)，培养法(可靠、耗时约2-6周)及药物敏感性测定、PCR,16,肺结核的诊断,4.支气管镜检查：粘膜充血、溃疡、糜烂、组织增生，形成瘢痕和支气管狭窄，可做病理学检查、结核杆菌培养、肺活检5.结核菌素试验：纯蛋白衍化物（PPD）前臂屈侧中上部1/3处0.1ml皮内注射48-72小时测量硬结的横、纵径，计算平均直径。感染后4-8周才建立充分变态反应结核菌素试验结果判断： 阴性 硬结直径4mm 弱阳性 硬结直径 5-9mm 阳性 硬结直径 10-19mm 强阳性 硬结直径20mm或局部出现水泡和淋巴管炎阴性反应可见于未感染结核分枝杆菌的婴幼儿；结核分枝杆菌感染早期；营养不良、HIV感染、麻疹、水痘、癌症、严重的细菌感染包括重症结核如粟粒性结核和结核性脑膜炎等,17,纤维支气管镜检查,确诊支气管结核的重要手段直视下发现支气管病变毛刷支气管灌洗易引起结核菌播散活检获得病原学及病理学,确诊率提高,18,肺结核的诊断,(二).诊断程序：1.可疑患者的筛选：可疑症状：咳嗽持续2周以上、咯血、午后低热、乏力、盗汗、闭经，有结核接触史或肺外结核。胸片、痰菌检查2.能否确诊：胸片检查肺部异常阴影者，通过系统检查确诊或2周后复查，肺结核变化不大。3.是否活动性：活动性病变为边缘模糊不清的斑片状阴影，可有空洞和中心溶解或播散。无活动性为钙化、纤维化、硬结，无症状，不排菌4.是否排菌：确定传染源,19,肺结核的诊断,(三).肺结核的分类和诊断要点1.原发型肺结核： 包括原发综合征：原发病灶、引流淋巴管和肿大的肺门淋巴结形成 胸内淋巴结结核：症状轻微，少年儿童多见，有接触史，ppd（+），原发病灶吸收较快,20,原发综合征,21,肺门淋巴结核,22,肺结核的诊断,2.血行播散型肺结核：急性、亚急性、慢性 急性血行播散型肺结核：见于婴幼儿和青少年，营养不良、患传染病、应用免疫抑制剂，起病急，持续高热、肝脾大、浅表淋巴结肿大，皮肤粟粒疹，脉络膜结核结节，约半数合并结核性脑膜炎。部分ppd阴性，好转后转阳性。胸片早期肺纹理重，2周左右出现大小、密度、分布均匀的粟粒状结节，直径2mm左右 亚急性、慢性血行播散型肺结核：症状轻，胸片双中上肺野为主，大小、密度、分布不均的粟粒状或结节状阴影，渗出与硬结、钙化并存,23,急性血行播散型肺结核,24,亚急性和慢性血行播散型肺结核,25,肺结核的诊断,3.继发型肺结核：成人、病程长、易反复。早期渗出性病变含大量结核分枝杆菌，易进展，多发生干酪样坏死、空洞、支气管播散，病变周围纤维组织增生，形成瘢痕，胸片表现多态性，好发于上叶尖后段和下叶背段，痰菌阳性。包含以下几种：浸润性肺结核：肺尖或锁骨上下，小片状或斑点状阴影，可融合和形成空洞。空洞性肺结核：由干酪样渗出病变溶解形成多腔的虫蚀样空洞；坏死物质排出形成干酪溶解性空洞；引流支气管半阻塞形成活瓣，出现薄壁的张力性空洞，周围浸润性病变。症状多，发热、咳嗽、咯血等，易支气管播散，经常排菌,26,浸润型肺结核,27,空洞性肺结核,薄壁空洞,厚壁空洞,28,肺结核的诊断,结核球：干酪样病变吸收和周围纤维膜包裹或干酪空洞阻塞性愈合形成，球内钙化或液化坏死形成空洞，多有卫星灶，直径2-4cm干酪样肺炎：机体免疫力低下、体质衰弱时，受到大量结核分枝杆菌感染。胸片呈大片密度均匀磨玻璃状阴影，逐渐出现溶解区、空洞，可出现播散病灶，痰菌阳性纤维空洞性肺结核：病程长，反复进展，肺组织破坏重，肺功能严重受损，纤维厚壁空洞、广泛的纤维增生，纵隔患侧移位，胸膜粘连、代偿性肺气肿，痰菌长期阳性，常耐药,29,结核球,30,干酪性肺炎,31,图片,慢性纤维空洞型肺结核,32,肺结核的诊断,4.结核性胸膜炎：结核性干性胸膜炎、渗出性胸膜炎、结核性脓胸5.肺外结核：骨关节结核、肾结核、肠结核,33,肺结核的诊断,6.菌阴肺结核：为三次痰涂片及一次培养阴性的肺结核, 其诊断标准为: 1）典型肺结核临床症状和胸部X线表现 2）抗结核治疗有效 3）临床可排除其它非结核性肺部疾患 4）PPD(5IU)强阳性; 血清抗结核抗体阳性 5）痰结核菌PCR和探针检测呈阳性 6）肺外组织病理证实结核病变 7）BALF 检出抗酸分支杆菌 8）支气管或肺部组织病理证实结核病变 具备(1)-(6)中3项或(7)-(8)条中任何1项可确诊。,34,肺结核的诊断,痰菌检查记录格式：涂(+)、涂(-)、培(+)、培(-)、无痰、未查治疗状况记录： 初治：尚未开始抗结核治疗，或正进行标准化疗方案 用药未满疗程者，或不规则化疗未满1个月者 复治：初治失败，或规则用药满疗程后痰菌复阳，或 不规则化疗超过1个月者，或慢性排菌者肺结核的记录方式：按结核病分类、病变部位、范围、痰菌情况、化疗史、并发症、并存病、手术等程序书写,35,肺结核的鉴别诊断,1.肺炎：起病急，伴发热、咳嗽、咳痰，抗菌治疗后症状迅速好转，阴影明显吸收2.COPD：慢性咳嗽、咳痰、活动后气短，急性加重期可发热，肺功能、影像学3.支气管扩张：慢性咳嗽、咳痰，大量脓痰、反复咯血，胸片肺纹理增粗，卷发样改变，CT轨道征、印戒征4.肺癌：长期吸烟史，刺激性咳嗽、痰中带血、消瘦，胸片肿块呈分叶状，短毛刺、分叶、偏心、厚壁空洞，痰脱落细胞、病灶活检确诊,36,肺结核的鉴别诊断,5.肺脓肿：高热、咳大量脓臭痰，空洞伴气液平，周围炎性阴影，血象高6.纵隔和肺门疾病：畸胎瘤(前纵隔、囊状阴影)、胸内甲状腺(右上纵隔)、淋巴瘤(中纵隔)7.其他疾病：败血症(驰张热、近期感染史、血培养)、伤寒（高热、肝脾大、白细胞减少）,37,肺结核的化学治疗,(一).化学治疗的原则：早期：迅速发挥杀菌作用，促使病变吸收，减少传染性规律：避免耐药性产生全程：保证完成治疗期，提高治愈率，减少复发适量：避免耐药性和毒副作用联合：提高疗效、减少或防止耐药性产生 整个化疗方案分为强化和巩固两个阶段,38,肺结核的化学治疗,(二).化学治疗的主要作用1.杀菌作用：迅速杀死病灶中大量繁殖的结核分枝杆菌，减轻组织破坏，缩短治疗时间，痰菌迅速转阴2.防止耐药菌产生：防止获得性耐药变异菌出现，导致治疗失败或复发3.灭菌：彻底杀灭病灶中半静止或代谢缓慢的结核分枝杆菌，防止复发,39,肺结核的化学治疗,(三).化学治疗的生物学机制：1.药物作用：根据代谢状态将结核菌分为4群A菌群：快速繁殖，位于巨噬细胞外或干酪液化部分，占结核菌绝大部分，易产生耐药B菌群：半静止状态，位于巨噬细胞内酸性环境或空洞壁坏死组织中C菌群：半静止状态，可突然短暂的生长繁殖D菌群：休眠状态，不繁殖，数量很少,40,肺结核的化学治疗,抗痨药对A菌群作用强弱次序为异烟肼、链霉素、利福平、乙胺丁醇对B菌群作用强弱为吡嗪酰胺、利福平、异烟肼对C菌群作用强弱为利福平、异烟肼抗痨药对D菌群无效，需靠机体免疫机制加以消除异烟肼和利福平具有早期杀菌作用，在治疗的48小时内迅速杀菌，使菌群数量明显减少，传染性减少或消失，痰菌转阴，防止获得性耐药,41,肺结核的化学治疗,2.耐药性：基因突变引起的药物对突变菌的效力降低。治疗过程中若单用一种敏感药，菌群中大量敏感菌被杀死，少量自然耐药变异菌仍存活，并不断繁殖，最后逐渐完全代替敏感菌而成为优势菌群。联合用药通过交叉杀菌作用防止耐药性产生3.间歇化学治疗：结核菌接触不同的抗结核药物后产生不同时间的延缓生长期4.顿服：抗结核药物血中峰浓度的杀菌作用优于经常性维持较低药物浓度水平的情况,42,肺结核的化学治疗,(四).常用抗结核药物：1.异烟肼(INH,H)早期杀菌最强，对巨噬细胞内外的结核菌均具有杀菌作用，成人每日300mg 顿服，口服后迅速吸收，脑脊液中药物浓度高，结核性脑膜炎和血行播散型肺结核时剂量加大。副作用：药物性肝炎、周围神经炎2.利福平(RFP,R)对巨噬细胞内外的结核菌均有快速杀菌作用，对C菌群有独特的杀菌作用推荐早晨空腹或早饭前半小时服，成人每日450-600mg，代谢产物为橘红色，监测肝功能，妊娠3个月以内忌用。利福喷丁半衰期延长，适于间歇使用， 450-600mg 每周2次,43,肺结核的化学治疗,3.吡嗪酰胺(PZA,Z)杀灭巨噬细胞内酸性环境中的B菌群，成人0.5 每日3次，初治患者仅在头两个月使用，不良反应为高尿酸血症、肝损害、关节痛、恶心4.乙胺丁醇(EMB,E)成人0.75-1g/d，不良反应为视神经炎，应监测视力与视野5.链霉素(SM,S)对巨噬细胞外碱性环境中的结核菌有杀菌作用，肌肉注射0.75 每周5次，不良反应为耳毒性、前庭功能损害、肾毒性,44,肺结核的化学治疗,(五).标准化学治疗方案1.初治涂阳方案: 强化期2个月/ 巩固期4个月。药名前数字表示用药月数, 药名右下方数字表示每周用药次数。常用方案: 每日用药2S(E)HRZ/4HR; 2S(E)HRZ/ 4HRE;间歇治疗2S(E)HRZ/4H3R3; 2S3(E3)H3R3Z3/ 4H3R3;,45,肺结核的化学治疗,2.复治涂阳方案: 强化期2个月/巩固期4-6个月。巩固期治疗4个月时痰菌未转阴，可延长治疗2个月，常用方案: 每日用药2SHRZE/4-6HRE; 间歇治疗2SHRZE/ 6H3R3E33.初治涂阴方案：每日方案 2HRE/4HR；间歇用药方案2H3R3Z3/4H3R3,46,肺结核的化学治疗,(六).耐药结核的处理：详细了解用药史，用药敏试验结果指导治疗，治疗方案至少包含4种可能的敏感药物。药物至少使用每周6天吡嗪酰胺、喹诺酮、乙胺丁醇应每日用药，吡嗪酰胺全程使用，痰涂片和培养转阴后至少治疗18个月，病变广泛者延长至24个月二线抗结核药物是耐多药肺结核治疗的主药,包括氨基糖苷类阿米卡星(AMK)、 硫胺类乙硫异烟胺、氟喹诺酮类左氟沙星、 对氨基水杨酸钠 为抑菌药, 用于预防其它药物产生耐药性,47,肺结核的其他治疗,1.对症治疗：咯血处理要镇静、止血，患侧卧位，预防和抢救因咯血所致窒息，并防止肺结核播散。绝大