肠道菌群失调与消化系统疾病PPT课件

肠道菌群失调与消化系疾病,解放军三0三医院 梁仲惠,1,概述,人体正常微生物群是微生物与其宿主在共同进化过程中形成的，包括细菌、病毒、真菌、原虫及其它微生物。这个生态系统是相互平衡的，相互依赖又相互制约，对宿主非但无害，而且有益。在外环境的影响下，机体正常微生物群之间及组成正常微生物群的微生物之间的平衡遭到破坏所引起的病理过程为微生物失调。,2,一、正常胃肠道菌群,人类正常肠道菌群极为复杂，包括需氧菌，兼性厌氧菌和厌氧菌，由30属500种组成，形成一个极其复杂的微生态系统，适应在胃肠道内生存，对人类健康有重要影响。可分为常住菌（原籍菌群）和过路菌（外籍菌群），前者是在肠道内保持着稳定的群体；后者由口摄入并单纯经过胃肠道。常住菌是使过路菌不能定植的一个因素。,3,人体中定居的细菌,人体的皮肤、口腔、肠道、阴道中都有细菌长期存在，被称为正常菌群。成人体内的细菌数为1.2千克，约100万亿（1015）人体携带的微生物主要在肠道，占人体总微生物量约80%，细菌种类约400500种，粪便重量的1/32/5是微生物。这些细菌可分为3类：有益菌：双歧杆菌、嗜酸乳杆菌中间菌：粪链球菌、大肠杆菌有害菌：葡萄球菌、假单孢菌,4,消化道细菌的分布,口腔:菌群高度复杂，经过胃被胃酸破坏，对胃肠道影响很小。胃:除了幽门螺杆菌或相关的菌种外，大多数是革兰阳性的需氧菌，如链球菌、葡萄球菌、奈瑟菌、乳酸杆菌和念珠菌，细菌浓度通常小于103/ml，在无酸的胃中细菌数会明显增多。幽门螺杆菌是真正的胃内细菌，它是引起胃炎的主要致病因子，是溃疡病的重要致病因子。,5,小肠主要菌群,小肠是个过渡区。肠液流量大，足以将细菌在繁殖前冲洗到远端回肠和结肠，加上肠粘膜分泌IgA及粘液的杀菌作用，十二指肠和空肠相对无菌，含菌浓度为0105/ml，主要菌种是革兰阳性的需氧菌，包括链球菌、葡萄球菌和乳酸杆菌。在远端回肠中，革兰阴性菌开始超过革兰阳性菌，经常存在大肠菌类和厌氧菌，含菌浓度为103107/ml。,6,结肠中主要菌群,通过回盲瓣，细菌浓度急剧增加100倍以上，达10101012/ml，厌氧菌超过需氧菌102104倍，主要的菌种是拟杆菌、真杆菌和双歧杆菌以及厌氧的革兰阳性球菌，在结肠中98%甚至更多的细菌为专性厌氧菌。正常人结肠中主要菌群是相同的，并且在一段时间内保持稳定状态。,7,为什么结肠内细菌最多？,1.在结肠内，内容物的移动极为缓慢。 2.大肠内是中性或弱碱性环境，有利于细菌的大量繁殖，特别是便秘的患者粪便中的细菌量和分解产物含量会更多。,8,附表 主要的胃肠道菌群,菌 群 胃 空 肠 回肠 肓肠 总细菌数值 0103 0105 10105 10101012需氧菌与兼性厌氧菌肠道杆菌 0102 0103 102106 1041010链球菌 0103 0104 102106 1031010葡萄球菌 0102 0103 102106 104107乳酸杆菌 0103 0104 102105 1061010真菌 0102 0102 102103 102106,9,附表 主要的胃肠道菌群,厌氧菌 胃 空肠 回肠 肓肠拟杆菌 罕见 0102 103107 10101012双歧菌 罕见 0103 103105 1081012革兰阳性球菌 罕见 0103 102105 1081011梭状芽孢杆菌 罕见 罕见 102104 1061011真杆菌 罕见 罕见 罕 见 1091012注：1、表中数字的单位为：每亳升或每克肠内容物所含菌数。 2、革兰阳性球菌包括消化链球菌和消化球菌属。,10,肠道正常菌群,在肠道的上端，肠腔内的细菌数含量很少，一般每毫升肠液少于104 ，主要为革兰阳性需氧菌。越向下，肠腔内含菌量越多，回肠末端革兰阴性菌多于革兰阳性菌，并有厌氧菌。过了回盲瓣，结肠环境有利于专性厌氧菌生长，细菌数急速增加，95%以上是厌氧菌，可达到每克大便101012 。这些微生物群在人体健康时无致病性，与宿主相互制约，相互依赖，形成生理性动态平衡状态 。,11,肠道细菌种类及其在生理和疾病中的作用,厌氧菌，也称为共生菌或益生菌：占总数的99%以上，以双歧杆菌及类杆菌为代表，这些细菌对宿主有益无害，有保持宿主健康的作用。需氧菌：包括韦氏梭菌、葡萄球菌、变形杆菌、假单胞菌等。在生态平衡时这些细菌数量少，不会致病，但如果数量超出了正常水平，则引起宿主发病。兼需氧菌，即中间菌：如乳杆菌、大肠杆菌、链球菌等，其作用兼具生理和致病性两个方面，具有潜在的有害性。其数量增加可导致腐败物质、细菌毒素、致癌物等而导致疾病或衰老。,12,二、肠道菌群的生理作用,1、物质代谢作用：肠道菌群参与食物的消化吸收过程。（1）结肠菌群可使未消化吸收的外源性碳水化合物及内源性糖蛋白发酵，产生可被结肠吸收利用的短链脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸。（2）双歧杆菌能分泌多种酶，将不可溶性蛋白、脂肪和糖变为可溶性，便于吸收利用，它的大量生长、氧化还原电势下降，有利于铁的吸收，它同时产酸，促使肠道PH下降，有利于钙和维生素D的吸收。（3）肠道细菌分解蛋白质和尿素，产生氨等。,13,2、合成维生素,人体可吸收维生素K、维生素B12、吡哆素、生物素、和核黄素，但大多数K来源于肠道菌群的合成。双歧杆菌产生维生素B1、B2、B6、B12、叶酸、泛酸等，大肠杆菌产生维生素B1、维生素K。肠道正常菌群以合成多种维生素并产生的利于维生素吸收的环境。,14,3、性激素代谢：肠道菌群参与性激素的肝肠循环代谢。抗菌素消灭了能与雌激素结合的细菌雌激素排除体内水平排卵和妊娠。,4、药物代谢：肠道正常菌群参与许多口服药物的代谢，这种细菌参与代谢后可使药物的活性或毒性发生改变。如：柳氮磺胺吡啶在肠道细菌的作用下转化为具有抗溃疡性结肠炎活性的磺胺吡啶和5-对氨基水杨酸。,15,5、防御病原体的侵犯,正常肠道菌群可能通过以下机制抑制病原体的侵袭，成为宿主的生物屏障。（1）直接作用：通过产生细菌素、毒性短链脂肪酸、减低氧化还原反应、降解病原体毒素，可杀死、抑制外袭菌或降低其毒性；常住菌密集栖居于肠粘膜表面，阻碍了病原体与肠粘膜的接触。（2）间接作用：刺激宿主产生免疫及清除机能，如加强抗体产生、刺激吞噬细胞功能和增加干扰素产生等；产生非结合胆酸，破坏某些病原菌。,16,三、正常生理因素对肠道菌群的影响,1、饮食：饮食相似，粪便菌群的定量分析结果可显著不同；给予对照饮食、素食、富含牛肉饮食及对照饮食各一个月，粪便菌群发生很小变化，富含牛肉饮食使粪便中厌氧菌的数量轻微增加，素食期间粪便中大肠杆菌类轻度增加，故饮食及各种食谱对肠道菌群无重要影响。,17,2、年龄：各年龄组的肠道菌群均不相同，青壮年的菌群比较稳定，儿童和老年时期则有明显变化，前者双歧杆菌和乳酸杆菌较多，而肠杆菌、肠球菌和梭状芽胞杆菌的量少，老年人则相反，提示肠道菌群的变化与衰老有关。3、其它：出牙、换牙、月经、妊娠、等都可影响肠道菌群的变化。,18,北京地区184例769岁健康人的粪便菌群调查 中国微生态学杂志.1999;11(1):1012。,卫生部食品卫生监督检验所冉陆等对粪便菌群中的肠杆菌、肠球菌、拟杆菌、产气荚膜梭菌、双歧杆菌、乳杆菌6种细菌进行了培养、计数和鉴定。结果表明:1.性别：产气英膜梭菌男性明显高于女性(P0.05),其余5种菌均无显著性差异;2.年龄：7-18岁年龄组肠杆菌极显著地低于平均值(P0.01),61-69岁年龄组双歧杆菌明显低于平均值(P0.05);双歧杆菌与肠杆菌之比B/E值,7-18岁年龄组是6169岁年龄组的57.5倍。,19,四、抗生素对肠道菌群的影响 新生儿科杂志 1996;11(5):197198.,北京首都儿科研究所秦雨春等选择11例日龄7天以上新生儿肺炎住院病儿分别于投用头饱呋肟治疗前、治疗后1天、4天、7天做肠道菌群分析,同时检测10例持续应用抗生素38周病儿的肠道菌群。结果:抗生素对肠道厌氧菌群的影响以治疗后1天最明显,对需氧菌的影响在第7天最明显,而对长期使用抗生素者表现在肠道菌群比例的严重失调及敏感菌量的再次增多,提示长期应用抗生素可能造成微生态平衡紊乱及耐药性的产生,为继发感染提供了条件。,20,北京军区总医院院刊 1995;22(2):7173.,罗继征等对各种感染应用抗生素治疗的老年病人100例发生肠道菌群失调的情况进行了观察,发现菌群失调的患病率为24%,且与病情、抗生素用药种类、用量大小及疗程有关。提示老年病人、尤其是重症病人菌群失调的发生率较高。,21,上海实验动物科学.1998;18(1):3941.,上海医科大学实验动物部林远夫等报告：连续7天大剂量青霉素注射后,小鼠肠道内大肠杆菌和肠球菌数量显著上升,而乳酸杆菌和双歧杆菌则受到抑制,造成了肠道菌群失调。补充外源性乳酸杆菌和双歧杆菌对纠正这种菌群失调有作用,提示:长期应用抗菌素时及时补充外源性乳酸杆菌和双歧杆菌,对保持肠道菌群平衡可有作用。,22,五、消化系疾病与肠道菌群失调,肠道菌群313篇（19942008） 消化系疾病73篇,23,1、急、慢性腹泻,急性腹泻、肠炎、痢疾时常伴胃肠道菌群严重比例失调，常住菌（如拟杆菌、双歧杆菌、肠杆菌）数量减少，外袭病菌异常增多。慢性腹泻原因较复杂，常见的有肠易激综合征、急性菌痢后腹泻、吸收不良综合征及原因不明等，与肠道菌群失调互为因果。,24,河北医学院附属三院张琳等报告急性细菌性腹泻患儿粪便中双歧杆菌、类杆菌、乳杆菌、肠球菌明显减少(P0.01),肠杆菌数量增加(P0.05),双歧杆菌与肠杆菌比值(B/E值)降下。随着腹泻症状消退伴有肠道正常菌群建立,但厌氧菌的上升速度缓慢，与症状的恢复是同步的,但菌群恢复速度较临床症状好转速度为慢,而且菌群失调程度与临床症状轻重有关。 中国微生态学杂志.1994;6(5):3134. 黑龙江省医院徐殿霞等发现腹泻儿童原籍菌中双歧杆菌、类杆菌减少,而过路菌中肠杆菌增加。,25,中华医院感染学杂志.1996;6(1):2829.,合肥市第一人民医院温和等对25例菌痢患者继发肠道真菌感染进行调查分析结果表明,多种抗生素与第三代头孢菌素类药物的联合应用是造成患者肠道菌群失调,继发真菌感染的重要因素;以3岁以下婴幼儿感染率最高（占56%）。,26,侯晓华，张锦坤等报告慢性腹泻病人粪便菌群的检测结果以肠杆菌、粪杆菌、双歧杆菌群失调有关。 中华消化杂志.1990;10(1):22-23. 上海第二医科大学附属仁济医院董晓旭等发现肠易激综合征患者伴有显著菌群失调，表现为总厌氧菌、双歧杆菌、乳酸杆菌的量减少，而占肠道菌群比例较少、具有潜在致病性的梭状芽胞杆菌却显著增多。 胃肠病学杂志.1999;4(3):179180.,27,2、伪膜性肠炎和抗生素引起的结肠炎,在使用抗生素以前，伪膜性肠炎是罕见的疾病。50年代初期开始使用抗生素，伪膜性肠炎成为常见的并发症，发生率达14%27%。1977年以后研究证明了难辨梭状芽孢杆菌是抗生素引起的伪膜性肠炎唯一的致病菌。难辨梭状芽孢杆菌占正常人肠道菌群中的3%，可产生细胞毒素，病变是由毒素引起的。,28,3、小肠细菌过度孳生,小肠细菌过度孳生又称小肠污染综合征或盲肠袢综合征，是由于小肠内厌氧菌过度孳生而表现为营养吸收不良、腹泻或腹胀的临床综合征。正常人小肠上段只有很少细菌（小于103/ml），这是由于正常的小肠运动，包括消化期和消化间期的运动，有清除细菌的作用。许多因素可造成小肠细菌过度孳生。,29,（1）小肠淤滞解剖因素：Billroth式部分胃切除术后的输入袢过长；十二指肠或空肠多发憩室；手术造成的盲袢（端侧吻合）或再循环（侧侧吻合）；梗阻（狭窄、粘连、炎症、肿瘤）；瘘管（胃结肠或空肠结肠瘘）；回盲瓣切除。运动因素：硬皮病；特发性假性肠梗阻；糖尿病性自主神经病；消化间期“移行复合波”缺陷。（2）抑菌机制障碍：胃酸缺乏：慢性萎缩性胃炎，强抑酸药物治疗溃疡病或手术引起的持续性低酸；免疫缺陷综合征。,30,4、肝炎、肝硬化、肝癌,浙江大学医学院附属第一医院吴仲文等报告慢性重型肝炎患者、慢性肝炎患者双歧杆菌数量显著减少, 肠杆菌、肠球菌、酵母菌数量显著增加,B/E值显著降低,B/E值与肠杆菌、肠球菌呈负相关。B/E值可作为肠道微生物定植抗力的指标应用于临床。 浙江预防医学.2000;12(7):45.,31,上海消化疾病研究所华静等报告：(1)肝硬化患者双岐杆菌、拟杆菌、真杆菌量明显低于正常组,而大肠杆菌、产气荚膜杆菌量高于正常组(P0.05);(2)肠菌失调程度与肝功能Child-Pugh分级有关;(3)内毒素水平与大肠杆菌量存在相关性。结论：肝硬化患者存在肠道菌群失调,具有代表性的厌氧菌减少,需氧菌增多。需氧革兰氏阴性杆菌大量繁殖可能是引起肝硬化肠源性内毒素血症的一个重要因素。 中华肝脏病杂志.1998;6(2):7981.,32,肝硬化患者肠道菌群失调的特点,结肠菌群中细菌的总数增多，特别是某些G-杆菌显著增多，如大肠杆菌、产气荚膜杆菌等。正常结肠内占优势的厌氧菌数量显著减少，如双歧杆菌、真杆菌、拟杆菌。正常位于结肠内及小肠下段的某些菌种上行定植及繁衍，如结肠型细菌拟杆菌、铜绿假单孢菌、梭菌上行至回肠内定植，产生毒素。回肠内原稀少的粪链球菌除大量繁殖外，上行定植于空肠和十二指肠内。,33,肝硬化患者肠道菌群失调的原因,肝硬化形成门脉高压症导致胃肠道淤血及组织水肿，从而影响肠腔内环境。肠蠕动减慢延迟，微绒毛损害，降低肠道的清除能力，提供过路菌接触黏附黏膜的机会，导致细菌过度生长而发生肠道菌群失调。肠黏膜内的pH值下降，肠腔内的pH上升，使细菌生长受到影响。肠腔内胆盐的缺乏等。,34,肝硬化患者肠道菌群失调的并发症,腹泻门脉高压性肠病、肠黏膜分泌功能紊乱及胆盐的肠肝循环障碍致分泌性腹泻。肠道菌群失调，特别是厌氧菌及杆菌数量减少肝性脑病肝硬化患者肠道内细菌，尤其是小肠内拟杆菌及梭菌(肠道内2种主要的产氨菌)过度生长，显著增加血氨和假性神经递质的产生和吸收。肠源性内毒素血症肠道菌群失调是其升高的重要原因之一。,35,肝硬化患者肠道菌群紊乱并发症,腹水并发自发性腹膜炎肠道黏膜淤血、水肿、糜烂，防御功能明显下降，肠道屏障作用减弱，细菌直接进入腹腔。门体侧枝循环形成，肠道细菌经过“短路”进入体循环。肝脏枯否细胞和单核巨噬细胞系统作用减退或消失，有相当部分的血流不经过肝脏细胞的解毒处理，经过侧支循环进入体循环，导致细菌内毒素血症。细菌内毒素引起肾脏小动脉痉挛性收缩，门静脉高压进一步加重，肝脏受损程度恶化，毛细血管通透性增加，对利尿剂反应性下降，腹水形成顽固性。,36,第一军医大学学报.1994;14(2):150.,南方医院陈穗等对32例原发性肝癌病人的肠道菌群进行了检查,发现病人在发生肝癌之前大多数都有慢性肝炎、肝硬化史,且肝功能多为失代偿期,因而易发生肠道菌群的失调。提示维持正常的肠道菌群或许对肝癌病人的治疗是有所帮助的,对预后也有益。,37,5、急性坏死性胰腺炎,南方医院报告急性坏死性胰腺炎(ANP) 犬肠粘膜及盲肠内容物中大肠杆菌计数均明显升高(P0.05）,双歧杆菌和乳杆菌计数则明显减少(P0.01）;血浆内毒素水平升高12倍;血及脏器细菌培养阳性率为100%;检出菌种是以大肠杆菌为主的肠道G菌。提示ANP时肠道菌群严重失调,生物屏障损伤在ANP继发性胰腺感染中可能有重要作用。 中国普外基础与临床杂志.1999;6(3):131133.,38,中国普外基础与临床杂志.1999;6(3):131133.,佳木斯市第二人民医院葛萍等报告 Wistar大鼠ANP模型组肠道膜菌群中肠杆菌计数明显高于对照组(P0.01)。双歧杆菌、乳酸杆菌明显减少(P0.05或P0.01)。结论:ANP模型大鼠肠道菌群发生明显变化,G肠杆菌数量出现明显增加趋势。,39,6、肠道细菌移位与多器官功能衰竭,肠道细菌移位(gut bacterial translocation,GBT)是指肠道内存活细菌穿过完整的肠壁到达外周的现象。它可导致败血症和多器官功能衰竭，其发病原因是肠道菌群紊乱、肠粘膜屏障功能障碍、机体全身和局部免疫功能下降。,40,中国微生态学杂志.1999;11(1):2224.,大连医科大学陈海龙等发现, 器官功能不全综合征(MODS)状态下, 肠杆菌和肠球菌等肠道内需氧菌的数量明显增多,双歧杆菌和乳酸杆菌等肠道专性厌氧菌的数量明显减少,革兰氏阴性肠杆菌(GNB)和双歧杆菌的比例倒置;随着肠道菌群变化,GNB增多,肠腔内游离内毒素含量增加,肠道内毒素池扩大,而导致门静脉和外周静脉血中内毒素含量增高。,41,中华医院感染学杂志 1996.6(3):129131.,武汉同济医科大学附属协和医院倪若愚等发现肝衰竭时（大鼠）可以出现肠道菌群上移,引起胃肠胀气、内毒素吸收增加、细菌易位、消化道出血、自发性腹膜炎等。这种肠道菌群引起的内源性感染是肝衰竭最终导致多器官功能衰竭的始动原因。,42,7、肠道菌群与癌症,环境因素与人类肿瘤的发生有着重要的关系，在某些肿瘤的发生过程中，肠道细菌可起着促进作用，也可起抑制作用。例如食物中多含硝酸盐，经大肠杆菌产生的硝酸盐还原酶作用形成亚硝酸盐，经结肠多种细菌作用与胺化合成亚硝酸胺而致癌。,43,五、肠道菌群失调的防治,1、去除病因；纠正造成小肠细菌过度孳生的原因。2、病因治疗：做小肠液及粪便细菌培养，采用对细菌敏感的抗生素。常用的广谱抗生素或抑制厌氧菌药物有：安美汀：每片含羟氨苄青霉素250mg和棒酸125mg；头孢菌素类如头孢氨苄(cefalexin)；甲硝唑；四环素。疗程710天，可能维持数月无症状。病因未除者易迅速复发，可采用周期治疗，每4周治疗1周，可获满意效果，但持续应用抗生素可能带来副作用，应提高警惕，避免长期应用广谱抗素。,44,3、思密达：可扶植肠道中厌氧菌,提高双歧杆菌在肠道中的水平和调整肠道菌群紊乱。首都儿科研究所王俊侠等用思密达治疗55例腹泻患儿，5天后患儿失调的肠道菌群趋向正常,厌氧菌与需氧菌之比上升为100:1,其中双歧杆菌数较治疗前增加158倍。 中国临床药理学杂志.1995;11(3):134137.4、营养支持及替代治疗：中性脂肪（长链）吸收不良者可代以中链脂肪。维生素B12吸收不良肌注维生素B12。缺钙、缺维生素K者亦应补充。胃肠动力障碍者服莫沙必利等可能有帮助。,45,5、微生物制剂,微生物制剂有调解肠道菌群失调、改善微生态环境的作用。微生物制剂有两类，一类是使用需氧菌消耗了肠道内氧，使之成为厌氧环境，促进厌氧菌生长，恢复菌群的平衡，如促菌生、益菌生（地衣芽胞杆菌）、米雅（梭菌）。另一类直接用厌氧菌；如乳酸杆菌、双歧杆菌、消化链球菌。有活菌、死菌或死菌及其代谢产物制剂，前者是利用对宿主无害甚至有益的活菌来拮抗外袭菌，克服菌群失调，部分取代抗生素的治疗作用。一般不与抗生素并用。死菌及其代谢产物，亦可用调整肠道菌群失调，可与抗生素并用。,46,肠道微生态制剂分类,益生菌（probiotics）：能改善宿主肠道微生态平衡且含生理性活菌的微生物制剂，以及死