人工合成抗菌药PPT课件

1,第四十三章 人工合成抗菌药,喹诺酮类磺胺类和甲氧苄啶硝基呋喃类硝基咪唑类,2,第一代：萘啶酸，已淘汰第二代：吡哌酸，少用第三代：诺氟沙星第四代：莫西沙星 注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类(fluroquinolones)。,第一节 喹诺酮类抗菌药(quinolones),3,抗菌谱,4,氟喹诺酮类,诺氟沙星 (norfloxacin) 依诺沙星 (enoxacin ) 环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星(pefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 芦氟沙星(rufloxacin) 司帕沙星 (sparfloxacin) 左氧氟沙星(levofloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin） 莫西沙星（moxifloxacin）,注：氟喹诺酮类均采用“-oxacin”命名， 我国音译为“沙星”。,5,1. 抑制DNA回旋酶：G-菌作用靶点,与细菌DNA回旋酶（拓扑异构酶）的A亚单位结合，干扰酶的切割与连接功能，阻止DNA复制，达到杀菌作用。,抗菌作用机制 干扰细菌DNA复制,6,2. 抑制拓扑异构酶：G+菌作用靶点,解环连,3. 其他机制诱导DNA的SOS修复DNA错误复制基因突变改变细胞壁多糖肽成分糖肽降解菌体裂解,7,耐药机制,8,第三代特点：对G-菌作用强：球菌、杆菌均有效 G-杆菌：肠杆菌(埃希菌、志贺菌、沙门菌) 流感杆菌、铜绿假单胞菌(环丙沙星最有效) G-球菌：淋球菌、脑膜炎球菌对结核杆菌、军团菌、衣原体、支原体作用较强对G+菌有一定作用：金葡菌，链球菌部分对厌氧菌有一定作用第四代特点：保留，增强,抗菌特点：广谱，静止期杀菌药,9,体内过程 药代动力学特性良好,口服吸收好，多价阳离子和抗酸药影响吸收血浆蛋白结合率低，表观分布容积大分布广泛，组织药物浓度高半衰期相对长，主要经肝肾两种方式消除,10,11,临床应用 广泛,泌尿生殖道感染呼吸系统感染肠道感染与伤寒骨、关节、皮肤软组织感染,12,1. 胃肠道反应：2. CNS毒性：头痛、失眠 机制：抑制GABA与受体结合 预防：精神病或癫痫病史者不宜用 避免与茶碱或NSAID合用3. 过敏反应：皮疹、光敏反应（司帕、洛美多见） 预防：避免日照4. 软骨损害（儿童）：关节肿痛 预防：孕妇、乳母和儿童不宜用,不良反应 少，发生率低,13,诺氟沙星(norfloxacin) 在肾脏和前列腺中的药物浓度高 主要用于G-菌所致肠道、泌尿生殖道感染 环丙沙星(ciprofloxacin) 最常用抗G-菌作用强，尤肠杆菌科和铜绿假单胞菌抗G+球菌作用中等、对厌氧菌无效可诱发跟腱炎和跟腱断裂，老年人和运动员慎用,常用氟喹诺酮类药的特点,14,氧氟沙星(ofloxacin) 尿液、胆汁中浓度高 抗G-菌、G+球菌 对结核杆菌、沙眼衣原体、厌氧菌有效 左氧氟沙星 氧氟沙星的左旋体 抗菌活性是氧氟沙星的2倍 不良反应最低（胃肠反应）,15,洛美沙星 体外抗菌活性无独特优势，光毒性氟罗沙星 长效，体内抗菌活性强，光毒性司帕沙星 长效，广谱，光毒性抗G+球菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体、支原体强抗军团菌、G-菌同环丙沙星莫西沙星 长效，抗G+球菌、厌氧菌的作用更强,16,第二节 磺胺类药和甲氧苄啶(TMP),分类,17,化学结构,对氨苯甲酸（PABA）,对氨基苯磺酰胺,18,抗菌作用机制 抑制二氢叶酸合成酶,二氢喋啶+PABA,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,磺胺类药 (与PABA竞争),嘌呤、嘧啶,核酸合成,甲氧苄啶(TMP)乙胺嘧啶甲氨喋呤,外源性叶酸（人及动物）,二氢碟酸+ L-谷氨酸,19,磺胺类药或TMP单用为抑菌药，合用则双重阻断叶酸代谢，呈现杀菌作用磺胺类药不影响人体叶酸代谢脓液及坏死组织含大量PABA，局麻药普鲁卡因的代谢物为PABA，均降低磺胺的抗菌作用,抗菌特点,20,耐药机制 细菌代谢途径改变,细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性细菌二氢蝶酸合成酶改变，亲和力下降耐药菌株对磺胺类药物通透性降低,21,抗菌谱 广谱，慢效抑菌药,G+菌：溶血性链球菌、肺炎球菌G-菌：脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌及肠杆菌科沙眼衣原体、疟原虫、弓形虫、卡氏肺孢子虫,22,吸收：口服易吸收类；口服难吸收类；分布：广泛，SD易透过血脑屏障 代谢：肝内乙酰化灭活排泄：原形或乙酰化物经肾排出， 在酸性尿中易析出结晶而损害肾脏,体内过程,23,肾脏损害：结晶尿、血尿、管型尿，SD常见 大量久用应多饮水，加服NaHCO3过敏反应：皮疹、药热血液系统：G6PD缺乏者致溶贫，新生儿核黄疸其他：恶心、呕吐、头晕、乏力、肝损害TMP可引起巨幼红细胞贫血,不良反应,24,常用磺胺类药物特点及应用,25,磺胺异噁唑（sulfafurazole，SIZ）短效类磺胺用于敏感菌所致泌尿道感染不良反应较多,口服易吸收类磺胺药,26,磺胺嘧啶（sulfadiazine, SD）,中效类磺胺血浆蛋白结合率最低，血脑屏障透过率最高流行性脑膜炎首选药 与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病 用于艾滋病患者奴卡菌感染肾脏损害较常见,口服易吸收类磺胺药,27,磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）,中效类磺胺，又称新诺明抗菌谱广，作用强，抑制大多数G-和G+菌，对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感用于泌尿道、呼吸道、消化道感染，伤寒、流行性脑膜炎等过敏反应较常见，可造成肾损害,口服易吸收类磺胺药,28,口服难吸收类 在肠内释放出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸， 有抗菌、抗炎作用 用于治疗溃疡性结肠炎,柳氮磺吡啶（SASP）,口服难吸收类磺胺药,29,磺胺米隆（SML，甲磺灭脓） 抗菌作用不受脓液及坏死组织的影响 对铜绿假单胞菌、金葡菌、破伤风梭菌作用强 用于烧伤和创伤后创面感染，刺激性大。,局部外用磺胺药,磺胺嘧啶银（SD-Ag） 具有抗菌与收敛作用，不受脓液的影响 对铜绿假单胞菌作用强于SML 刺激性小，用于烧伤、烫伤创面感染。,磺胺醋酰钠（SA-Na） 无刺激性，用于沙眼、结膜炎、角膜炎。,30,磺胺增效药,甲氧苄啶（trimethoprim, TMP）抗菌机制：抑制二氢叶酸还原酶TMP与磺胺合用机制：抗菌谱相似，属抑菌药双重阻断叶酸代谢，呈杀菌作用减少耐药菌株产生半衰期与中效磺胺药接近制剂：双嘧啶片：SD+TMP 复方新诺明(SMZco):SMZ+TMP,31,硝基呋喃类呋喃妥因（呋喃坦啶）口服易吸收，尿药浓度高，用于泌尿道感染。呋喃唑酮（痢特灵）口服吸收少，肠内药物浓度高， 用于