解热镇痛药PPT课件

第16章解热镇痛药与抗痛风药,解热镇痛药(antipyretic analgesic)为一类具有解热、镇痛药理作用，同时还有显著抗炎、抗风湿作用的药物。 解热镇痛抗炎药(antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory drugs)。 非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。,第一节 概述,1750年：柳树皮治疗“发热”取得成功，柳树皮苦味苷名为“水杨苷”1838年：从水杨苷制成水杨酸1860年：用酚合成水杨酸1875年：水杨酸钠成功用于治疗风湿热1899年：阿司匹林（乙酰水杨酸）上市,解热镇痛药发展史,20世纪：全人工合成时代。苯胺类、吡唑酮类、吲哚类和丙酸类解热镇痛药相继问世 近年来：选择性环氧酶-2抑制剂（selective inhibitors of cyclooxygenase-2，COX-2 抑制剂）的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮,解热镇痛药发展史（续）,水杨酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）、水杨酸钠苯 胺 类：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、非那西丁吲哚衍生物及类似物：吲哚美辛（消炎痛）丙酸类：布洛芬（异丁苯丙酸）、酮布芬选择性cox-2抑制剂：美洛昔康、塞来昔布、尼美 舒利其他：保泰松,解热镇痛药的分类,通过抑制PG合成酶环氧酶（cyclooxygenase ,COX），减少PG合成而发挥解热、镇痛、抗炎作用。,解热镇痛药的作用机制,COX位于细胞微粒体内，PG合成有COX-1和COX-2两种同工酶COX-1为结构型COX-2为诱导型,COX类型与作用,COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节 COX-2 经诱导 各种损伤因子 细胞因子 生成蛋白酶，PG, 致炎介质,COX类型与作用,炎症,COX-1和COX-2的特性,塞来昔布、美洛昔康、尼美舒利,参与过敏反应支气管收缩 白细胞趋化诱发炎症,细胞膜磷脂,PGH2,LTS,PGG2,5-HPETE,花生四烯酸,TXA2,PGF2,PGI2,PGE2,磷脂酶A2,异构酶,PGI2合成酶(血管内皮),环氧酶,脂氧酶,TXA2合成酶(血小板),还原酶,血管扩张抗血小板聚集,诱发炎症发热致痛收缩子宫,收缩支气管收缩血管,血小板聚集收缩血管,甾体抗炎药,NSAIDs,(-),(-),解热作用 降低发热病人体温，但不能降至正常体温以下，对正常体温者几无影响 体温调节中枢：下丘脑,解热镇痛药的共同作用,解热作用机制,感染原、细菌和病毒等外源性致热源,机体,释放内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）,中枢PG的合成增加,体温调节中枢调定点提高至37以上（产热，散热）,体温升高（发热）,解热镇痛药,发热是机体的一种防御反应，各种不同热型也是诊断疾病的重要依据，药物使用原则下：,解热镇痛药的解热使用原则,一般发热者不急于使用退烧药; 不可用量过大,热度过高，持久发热（头痛、失眠、昏迷等）适当,选用退烧药降体温是必要的,退烧是对症，应着重配合其他药物对因治疗,镇痛作用,解热镇痛药的共同作用,镇痛作用部位:外周,镇痛特点:中等程度的外周镇痛作用 无呼吸抑制，不产生欣快感和成瘾性 对急性锐痛、剧痛及内脏绞痛无效 对慢性持续性钝痛有良效,镇痛作用机制,组织损伤、炎症或过敏,化学物质的生成和释放,组织胺、缓激肽,（PGE2）,致痛,感觉神经末梢,致痛,痛觉增敏,致痛,PG,解热镇痛药,解热镇痛药的共同作用,抗炎作用,对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状 有肯定的疗效能减轻症状,但不能根治阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用较强，苯 胺类几无抗炎作用！,抗炎作用机制,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,扩张血管、通透性增加,致痛,痛觉增敏,解热镇痛药,解热镇痛药,第二节 水杨酸类,阿司匹林（aspirin） 乙酰水杨酸,体内过程,分布：以水杨酸盐形式存在，并主要以此形式分布到全身各组织器官。血浆蛋白结合率约85%,吸收：口服后迅速从胃肠吸收，起效快,约2小时达血药峰浓度,代谢：在肝中代谢,排泄：肾脏排泄。原形水杨酸占10%，排泄速度和量与尿液pH有关在碱性尿时，可排出85%，但在酸性尿时，仅排出5%。碱化尿液可以大大加快排泄。,1.解热镇痛,解热:感冒发热,镇痛:用于慢性钝痛,对轻、中度疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效(头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等)。,具有显著的解热镇痛作用，能使发热者的体温降低到正常，而对体温正常者一般无影响。,药理作用和临床应用,药理作用和临床应用,2.抗风湿(较大剂量)有明显的抗炎、抗风湿作用能使急性风湿热患者在用药后2448h内临床症状缓解，血沉下降，常作诊断性用药和治疗能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛 （每日3-4g）,药理作用和临床应用,3.抗血栓形成不可逆性抑制了COX-1的活性，干扰了TXA2的生物合成，抑制血小板的聚集 , 进而使血小板和血管内膜TXA2 生成减少。 小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病,阿司匹林,40岁以上的男性绝经后的女性伴有心血管病危险因素(如高血压、糖尿病、高胆固醇血症、冠心病家族史、肥胖、吸烟等)其中二项,您吃阿司匹林了吗,阿司匹林,预防消化系统癌症眼白内障糖尿病性心脏病老年性痴呆症预防抗生素所致听力损伤,预防和治疗作用,?,胃肠道反应：“无痛性出血” a 直接刺激胃粘膜 和延脑催吐化学感受区 b 影响PG的合成 PG 对胃粘膜的保护作用 维持胃粘膜足够的血流 促进胃十二指肠粘液分泌，抑制胃酸分泌 加强胃粘膜的屏障作用 促进胃粘膜的修复,不良反应,凝血障碍 ：出血时间延长 在一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使 出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原。水杨酸反应：阿司匹林剂量5g/日 表现为头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中排出。,不良反应,过敏反应 ： “阿司匹林哮喘” 少数患者可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应。抑制了COX，进而抑制了PGE合成有关，PGE对支气管平滑肌有松弛作用并能对抗组胺所引起地支气管收缩。此外，COX的抑制使脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加 。瑞夷（Reye）综合征 ：肝脂肪变性-脑病综合征,不良反应,第三节 苯胺类,乙酰氨基酚（又名扑热息痛），是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。【药理作用及临床应用】 解热镇痛作用与aspirin相当，但抗炎作用极弱。因此临床仅用于解热镇痛。但无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛发热病人，适用本药。,【不良反应】 为非处方药。偶见皮肤粘膜过敏反应。长期使用极少数病人可致肾毒性，过量误服（10g15g以上），可致急性中毒性肝坏死。,吲哚衍生物及类似物,吲哚美辛(消炎痛 ) 是很强的非选择性COX抑制剂，抗炎、镇痛和解热作用强大。目前临床主要用于抗炎和镇痛 。常用量不良反应发生率高达35%50%，约20%的病人必须停药。以眩晕、前额痛、精神障碍等中枢神经系统不良反应发生频率最高；诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应；皮肤粘膜过敏反应、哮喘、中性粒细胞和血小板减少等。,丙酸类,为目前临床应用较广的NSAIDs常用药物包括：萘普生（naproxen）布洛芬（ibuprofen）非诺洛芬（fenopofen）酮布芬（ketoprofen）氟苯布洛芬（flurbiprofen）,非选择性COX抑制剂 作用强大，抗炎作用突出胃肠反应发生率低于aspirin。耐受性好临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎等,药理作用与临床应用,常用解热镇痛抗炎药比较（1）,常用解热镇痛抗炎药比较（2）,选择性环氧酶-2抑制剂,高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在近来已经合成：美洛昔康（meloxicam）塞来昔布（celecoxib,西乐葆 ）尼美舒利（nimesulide）,塞来昔布（西乐葆 ）,西乐葆是全球第一个用于缓解成人骨关节炎和类风湿关节炎症状的突破性COX2抑制剂。目前是全球处方量第一的抗炎镇痛类品牌药物。,【适应症】1.用于缓解骨关节炎症状和体征。2.用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征。3.用于治疗成人急性疼痛,选择性环氧酶-2抑制剂,临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛 初步显示出此类药物疗效确实、不良反应较轻而且少等优点 但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证（增加心血管危险）,美国食品与药物管理局报告称，“万络”具有引发心脏病的副作用。默沙东公司迫于压力，于2004年9月决定在全球停止其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）销售。,对选择性环氧酶-2抑制剂安全性的相关研究,对选择性环氧酶-2抑制剂安全性的相关研究,可能的作用机制：,COX-2特异性抑制剂抑制PGI2但不抑制TXA2 ，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，可能增加心血管系统血栓事件的发生。,痛风是体内嘌呤代谢紊乱引起的一种代谢性疾病，表现为血中尿酸持续增高，急性发作时，尿酸在关节、肾及结缔组织等处析出结晶，引起局部粒细胞浸润及炎症反应。 抗痛风药是一类能抑制尿酸生成或促进尿酸排泄，减轻痛风炎症的药物,第六节 抗痛风药,（一）抑制尿酸生成药 别嘌醇,次黄嘌呤黄嘌呤,尿酸,别嘌醇,黄嘌呤氧化酶,应用：治疗慢性高尿酸血症，预防噻嗪类利尿药、肿瘤化疗、放疗引起的高尿酸血症,（二）促进尿酸排泄药 丙磺舒机制：脂溶性高，易被重吸收，可竞争性抑制尿酸从肾小管重吸收，促进尿酸排泄。应用：用于治疗慢性痛风 因无抗炎止痛作用，不用于急性痛风苯溴马隆 作用类似丙磺舒,（三）抑制痛风炎症药