胆碱受体激动药PPT课件

,第 六 章 胆碱受体激动药,Cholinoceptor Agonists,南华大学 药学与生物科学学院 药学系 李兰芳,1,12 学时,第五章 传出神经系统药理概论（2学时）第六章 胆碱受体激动药（1.5学时）第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药（2.5学时）第八章 胆碱受体阻断药（I） （2学时）第九章 胆碱受体阻断药（II）第十章 肾上腺素受体激动药（2学时）第十一章 肾上腺素受体阻断药（2学时）,2,上一章内容提要,3,问题一：胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经分别包括哪些神经？,4,胆碱能神经：1.全部自主神经的节前纤维2.运动神经3.副交感神经的节后纤维4.少数交感神经节后纤维（汗腺和骨骼肌血管舒张神经）去甲肾上腺素能神经： 几乎全部交感神经节后纤维,（改自Katzung BG. Basic & Clinical Pharmacology, Ninth Edition, 2004）,上一章内容提要,5,问题二：传出神经系统的生理功能有哪些？,6,传出神经系统的生理功能,胆碱能神经兴奋 心脏抑制，支气管、胃肠道平滑肌收缩，缩瞳，腺体分泌增加 等。去甲肾上腺素能神经兴奋 心脏兴奋，皮肤粘膜和内脏血管收缩，血压升高，支气管和胃肠道平滑肌抑制，瞳孔扩大等。,上一章内容提要,7,问题三：作用于传出神经系统的药物有哪些？（传出神经系统的药物分类）,8,9,-激动药： 。,抗胆碱酯酶药： 。,-阻断药： 。,胆碱酯酶复活药： 。,2 -阻断药： 。,毛果芸香碱,阿托品,琥珀胆碱,新斯的明,碘解磷定,10,-R 激动药： 。,、R 激动药： 。,1、2-R 激动药： 。,1 、2-R 阻断药： 。,1、2-R 阻断药： 。,NA,AD,ISO,普萘洛尔,酚妥拉明,第 六 章 胆碱受体激动药,11,胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。 M胆碱受体激动药胆碱酯类 乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱生物碱类 毛果芸香碱、毒蕈碱N胆碱受体激动药N胆碱受体有NN和NM两种亚型。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。,本章内容提要,12,教学基本要求,掌握： 毛果芸香碱的药理作用、临床应用及 应用注意事项 。熟悉： 乙酰胆碱的药理作用。 了解： 胆碱受体激动药的分类及代表药物。,13,第一节 M胆碱受体激动药,14,胆碱酯类 (choline esters)M、N受体均兴奋，但以M受体为主 拟胆碱生物碱类 (alkaloids) 主要兴奋M胆碱受体,第一节 M胆碱受体激动药,15,一、胆碱酯类,乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）醋甲胆碱（methacholine）卡巴胆碱（carbachol）贝胆碱（bethanechol）,第一节 M胆碱受体激动药,16,乙酰胆碱(acetylcholine, ACh),第一节 M胆碱受体激动药,胆碱能神经递质，性质不稳定，易被AChE水解。 作用广泛，选择性差，无临床应用价值，作为工具药使用。,17,心血管系统胃肠道泌尿道其他,【药理作用】,18,【药理作用】,心血管系统 血管扩张 减慢心率 （负性频率作用） 减慢房室结和浦肯野纤维传导（负性传导作用） 减弱心肌收缩力 （负性肌力作用） 缩短心房不应期,19,血管扩张机制： 全身血管扩张机制：激动血管内皮细胞M3胆碱受体，导致NO释放压力和化学感受器反射引起激动交感神经末梢突触前膜M1受体，抑制NA释放,20,A：血管内皮完整,图61 乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性（A），如内皮细胞受损，则ACh的扩张血管作用消失（B）,B：血管内皮受损,第一节 M胆碱受体激动药,21,减慢心率 负性频率作用兴奋M2-R ，窦房结舒张期自动除极延缓，复极化电流增加，动作电位到达阈值时间延长，HR减慢。,22,负性传导延长房室结和普肯野纤维的不应期，房室结和普肯野纤维传导减慢，传导减慢,23,减弱心肌收缩力 负性肌力作用对心房抑制作用大于心室Ach可激动交感神经末梢突触前M胆碱受体，反馈抑制NA释放，心室收缩减弱,24,胃肠道 兴奋，促进分泌，恶心 、呕吐、腹痛 泌尿道 膀胱逼尿肌收缩，膀胱三角区和外括约肌舒张 其他 腺体 分泌增加 眼 瞳孔收缩 神经节和骨骼肌 收缩 中枢 不易进入中枢 支气管 收缩,第一节 M胆碱受体激动药,25,乙酰胆碱的药理作用： 收缩瞳孔，调节近视；负性频率作用，负性传导作用，负性肌力作用，降低心室收缩力；舒张血管；收缩支气管平滑肌，促进支气管腺体分泌；胃肠道兴奋，膀胱逼尿肌收缩，膀胱三角区和外括约肌舒张；腺体（汗腺，唾液腺，泪腺等）分泌增加。,26,醋甲胆碱(methacholine),特点可被胆碱酯酶水解，水解速度慢，作用时间较ACh长对M胆碱受体有相对选择性心血管系统作用明显 用途口腔黏膜干燥症禁忌症：支气管哮喘、冠脉缺血和溃疡病患者,第一节 M胆碱受体激动药,27,卡巴胆碱 (carbachol),特点不易被AChE水解，作用时间长选择性差，对M、N胆碱受体均有激动作用对膀胱和肠道作用明显 用途主要用于局部滴眼治疗青光眼术后腹气胀和尿潴留（皮下注射，禁用静注）,第一节 M胆碱受体激动药,28,胆碱酯类和天然生物碱的药理活性比较,第一节 M胆碱受体激动药,29,拟胆碱生物碱类 (alkaloids) 主要兴奋M胆碱受体 三种：毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱,30,毛果芸香属植物（南美洲）,毛果芸香碱（Pilocarpine），又名匹鲁卡品,1874年巴西人证实咀嚼植物叶可增加唾液分泌；第二年提取了生物碱；后观察到对瞳孔、汗腺和唾液腺的作用。,31,毛果芸香碱 （匹鲁卡品）,【药物分子结构】,32,毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品)M-R激动药 对眼和腺体作用最明显,激动M受体缩瞳降低眼内压调节痉挛,对眼的作用,对腺体的作用,汗腺唾液腺,33,34,瞳孔括约肌M-R,瞳孔开大肌-R,缩瞳 持续数小时至1天,Pilocarpine (+),35,降低眼内压,房水循环途径,睫状体上皮细胞分泌 血管渗出,瞳孔,前房角间隙,滤帘,巩膜静脉窦,血液循环,36,虹膜,角膜,睫状体松弛,悬韧带拉紧,晶状体扁平,悬韧带松弛,晶状体变凸,调节于视远物清楚,睫状体收缩,调节于视近物清楚,药物对眼的调节,左：M胆碱受体阻断药的作用 右：M胆碱受体激动药的作用,调节痉挛,适于看近物，看远物模糊“暂时性近视眼”,37,38,腺体:较大剂量，汗腺、唾液腺分泌增加泪腺、胃腺、胰腺和呼吸道腺体分泌也增加,39,用途:青光眼 (glaucoma)开角型(早期)闭角型虹膜炎其他,40,治疗青光眼,闭角型青光眼 前房角狭窄，眼内压增高,开角型青光眼,无前房角狭窄和闭塞情况，而是由于小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。,青光眼是最常见的致盲性疾病之一，以眼压升高、视神经萎缩和视野缺损为特征。,41,低浓度毛果芸香碱可以治疗闭角型青光眼开角型青光眼的早期也有一定疗效毛果芸香碱可能通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管以及收缩睫状肌后，小梁网结构发生改变而使眼内压下降,42,虹膜炎： 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体的粘连,43,腺体分泌增加（以汗腺、唾液腺最明显）Pilocarpus 10-15mg 皮下注射可用于颈部放射后的口腔干燥,44,不良反应 / 注意事项 过量或滴眼时吸收入血时出现 表现为M胆碱受体过度兴奋症状 阿托品对抗,局部使用： 常用12%的溶液滴眼 3040分钟缩瞳作用达高峰，降低眼内压作用可维持48小时，调节痉挛作用在2小时左右消失,滴眼时注意压迫内眦,45,其他天然生物碱类,毒蕈碱槟榔碱,经典的M-R（+）药，由捕蛇蕈分离提取，不作为治疗性药物,46,一般而言，凡色彩鲜艳、有疣、斑、沟裂、生泡流浆，有蕈环、蕈托及奇形怪状的野蕈皆不能食用。但需知有部份毒蕈包括剧毒的毒伞、白毒伞等皆与可食蕈极为相似，故如无充分把握，仍以不随便采食野蕈为宜。,全世界已知的毒蕈约百余种，目前在我国已发现的约80余种。,47,毒蕈碱 (muscarine),经典M胆碱受体激动药 丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分 毒蕈碱中毒症状表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障 碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动 过缓、血压下降和休克等,48,49,治疗,阿托品 每隔30min, 肌内注射1-2mg 巯基解毒药 肾上腺皮质激素 对症治疗 ：对各型中毒的肠胃炎期，应积极输液，纠正脱水、酸中毒及电解质紊乱。对有肝损害者应给予保肝支持治疗。对有精神症状或有惊厥者应予镇静或抗惊厥治疗。,50,液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收 兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N受体，作用呈双相性,第二节 N胆碱受体激动药,烟碱 (nicotine, 尼古丁),51,毒理作用机能学实验,既作用于N1受体，也作用于N2受体，还可作用于中枢神经系统；具有小剂量激动，大剂量阻断N受体的双相作用；无临床治疗应用价值，但为烟草制品所含毒物之一，在吸烟的毒理中具有重要意义。,烟碱（nicotine）/尼古丁,作用广泛、复杂，故无临床实用价值,52,53,烟恋上了手指，手指却把香烟给了嘴唇，香烟亲吻着嘴唇内心却给了肺，肺以为得到了香烟的真心却不知伤害了自己！是手指的背叛成就了烟的多情，还是嘴唇的贪婪促成了肺的伤心。人生如烟，岁月无痕，烟自多情，却把自己烧的只剩下屁股。,第七章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药,Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators,54,12 学时,第五章 传出神经系统药理概论（2学时）第六章 胆碱受体激动药（1.5学时）第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药（2.5学时）第八章 胆碱受体阻断药（I） （2学时）第九章 胆碱受体阻断药（II）第十章 肾上腺素受体激动药（2学时）第十一章 肾上腺素受体阻断药（2学时）,55,1. 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程2. 抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药(anticholinesterase agents)能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑。从而导致胆碱能神经末梢释放ACh堆积，产生拟胆碱作用。 可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。,内容提要,56,内容提要,易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制一般特性常用易逆性抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒机制中毒表现中毒诊断及防治,57,教学基本要求,掌握： 1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗 2.新斯的明的药理作用及临床应用熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点,58,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,59,胆碱酯酶 (cholinesterase， ChE),乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) 胆碱能神经末梢， 运动终板，胆碱能神经元和红细胞内特异性高，终止ACh作用活性很高 （6*105）,丁酰胆碱酯酶 （butyrylcholinesterase, BChE） 肝脏中合成，血浆，水解其他胆碱酯类,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,60,真性胆碱酯酶胆碱能神经末梢突触间隙神经元红细胞对Ach特异性高乙酰胆碱，乙酰 甲胆碱,假性胆碱酯酶神经胶质细胞血浆肝、肾、肠对Ach特异性低丁酰胆碱，琥珀酰胆碱，普鲁卡因,61,AChE,分子组成,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,酯解部位 带负电荷的阴离子部位丝氨酸羟基酸性位点+组氨酸咪唑环碱性位点 含有一个谷氨酸残基,62,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,63,带负电荷的阴离子部位,丝氨酸羟基酸性作用点组氨酸咪唑环碱性作用点,ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳共价结合，形成Ach与AchE的复活物,ACh与ChE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化ChE,乙酰化ChE迅速水解，分离出乙酸，并使AchE游离，使酶的活性恢复,64,第二节 抗胆碱酯酶药,65,抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，产生拟胆碱作用 。根据与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢分类：易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药,第二节 抗胆碱酯酶药,66,易逆性抗AChE药新斯的明Neostigmine毒扁豆碱Physostigmine他克林 Tacrine多奈哌齐 Donepezil,难逆性抗AChE药有机磷酸酯类(organophosphate),第二节 抗胆碱酯酶药,67,易逆性抗胆碱酯酶药,作用机制药理作用 体内过程 临床应用,西维因,滕喜隆,新斯的明,毒扁豆碱,易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构带正电荷的季铵集团和酯结构,第二节 抗胆碱酯酶药,68,抗胆碱酯酶药的作用机制,第二节 抗胆碱酯酶药,69,【药理作用】,眼 缩瞳调节痉挛降低眼内压,第二节 抗胆碱酯酶药,70,胃肠道 （新斯的明）胃收缩，胃酸分泌 食道蠕动， 张力增加 小肠、大肠(尤其结肠)活动 ，肠内容排出 ,第二节 抗胆碱酯酶药,71,骨骼肌神经肌肉接头 （双重作用）抑制神经肌肉接头AChE，直接兴奋作用可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药 筒箭毒碱 引起的肌肉松弛， 但不能拮抗由除极化型肌松药 琥珀胆碱 引起的肌肉麻痹治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降,第二节 抗胆碱酯酶药,72,其他部位作用 增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）收缩细支气管平滑肌收缩输尿管平滑肌兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹心血管系统,第二节 抗胆碱酯酶药,73,其他 心血管系统 负性频率、负性传导、负性肌力作用 心排出量下降,第二节 抗胆碱酯酶药,74,思考题,75,思考题,M受体激动的效应不包括：A 瞳孔缩小B 膀胱收缩C 唾液分泌增加D 血管舒张E 心脏兴奋,E,76,思考题,毛果芸香碱滴眼引起： A 缩瞳、眼内压升高、调节痉挛B缩瞳、眼内压降低、调节痉挛C 缩瞳、眼内压降低、调节麻痹D 扩瞳、眼内压升高、调节麻痹E 扩瞳、眼内压升高、调节痉挛,B,77,思考题,对卡巴胆碱（氨甲酰胆碱）描述错误的是： A 激动M和N受体B不易被胆碱酯酶水解C 对此药引起的中毒阿托品的解毒效果好D 全身用药时不良反应多E 局部滴眼可治疗青光眼,C,78,思考题,关于烟碱的作用，正确的描述是：A 激动N2受体，可治疗重症肌无力B 激动M受体C 阻断N1受体，可治疗高血压D 小剂量激动N受体，大剂量阻断N受体E 小剂量阻断N受体，大剂量激动N受体,D,79,思考题,毛果芸香碱临床用于：A 腹气胀B 尿潴留C 重症肌无力D 青光眼E 心动过速,D,80,思考题,毛果芸香碱降低眼内压是由于：A 睫状肌收缩B 瞳孔括约肌收缩C 房水产生减少D 瞳孔开大肌收缩E 后房血管收缩