大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类

第三十八章大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素,1、大环内酯类抗生素（14、15、16元大环内酯类）2、林可霉素类抗生素 万古霉素类3、多肽类抗生素 多粘菌素类 杆菌肽类,第一节 大环内酯类抗生素,大环内酯类（macrolides）抗生素是一组由2个脱氧糖分子与一个含1416个碳原子大脂肪族内酯环构成的具有相似抗菌作用的一类化合物。,药物分类,14元环大环内酯类 天 然：红霉素（erythromycin）（1952年） 半合成：克拉霉素（clarithromycin）（1970年起） 罗红霉素（roxithromycin） 15元环大环内酯类 半合成：阿奇霉素（azithromycin）16元环大环内酯类 天 然：交沙霉素（josamycin） 半合成：罗他霉素（rokitamycin),一、抗菌作用抗菌谱：通常起抑菌作用，高浓度为杀菌剂抗菌谱较窄，第1代主要对大多数G+菌、厌氧球菌和部分G-菌有强大抗菌活性。对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。对MRSA有一定抗菌活性。第2代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。,一、大环内酯类抗生素共同特点,(一)抗菌作用 作用机制主要是抑制细菌蛋白质合成。不可逆地结合到细菌核糖体(50s+30s)50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应。林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近，合用可能发生拮抗作用，并易产生耐药性。对哺乳动物核糖体（40s+60s）几无影响。,一、大环内酯类抗生素共同特点,一、大环内酯类抗生素共同特点,（二）耐药性靶位结构改变（主要耐药机制）：细菌核糖体药物结合部位甲基化，导致药物不能结合50S亚基而呈耐药。灭活酶的产生：包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶摄入减少：使膜成分改变或出现新的成分，导致菌体内的量减少。主动外排系统增强：外排增多，可以通过基因编码产生外排泵。,一、大环内酯类抗生素共同特点,（三）体内过程1、吸收：红霉素不耐酸，口服吸收少，常制成肠溶片或酯化物。新大环内酯类耐胃酸，如克拉霉素及阿奇霉素。食物干扰红霉素及阿奇霉素的吸收，但能增加克拉霉素吸收。2、分布：广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织，是少数能扩散到前列腺的药物。,一、大环内酯类抗生素共同特点,3、代谢：主要经肝代谢，克拉霉素代谢产物仍有抗菌活性，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。阿奇霉素不在肝内代谢，大部分自胆汁经粪排出，小部分从尿排泄。4、排泄：红霉素与阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。克拉霉素及其代谢产物经肾排泄，故肾功不全者应调整剂量。,第一代大环内酯类- 红霉素（Erythromycin）,一、体内过程,吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，静脉滴注用乳糖酸红霉素分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高，能渗透到前列腺消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄,抗菌谱：与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌,相似：,略广：,第一代大环内酯类- 红霉素（Erythromycin）,二、抗菌作用,1、抗菌谱（窄）,破伤风、白喉、产气荚膜、炭疽杆菌,其它,G+菌,少数G菌,G球菌,-脑膜炎奈瑟菌、敏感淋病奈瑟菌,少数G杆菌,(流感b /副流感b/百日咳b),溶血性链球菌草绿色链球菌肺炎链球菌,螺旋体：钩端、梅毒、回归热放线菌：牛放线菌,3、抗菌作用特点,对繁殖期细菌效果好，对静止期细菌无效,青霉素抗菌作用,三、临床应用 1、首选用于：治疗军团菌病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎；妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。2、耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者；3、厌氧菌引起的口腔感染；,第一代大环内酯类- 红霉素（Erythromycin）,四、不良反应 1、红霉素不良反应主要为胃肠道反应，许多病人不能耐受而不得不停药，少数发生肝损害（酯化物为主要），一般停药后数日可自行恢复。2、局部刺激：注射给药可引起局部刺激，故本类药物不宜肌注。静脉滴注可引起静脉炎，故滴液宜稀（0.1%），滴入速度不宜过快。克林霉素也有此类反应。该两类药应用时应严格按照说明书浓度配药并控制滴速。,第一代大环内酯类- 红霉素（Erythromycin）,四、不良反应 3、本类药可抑制茶碱的正常代谢。两者联用可致茶碱血药浓度异常升高而致中毒，甚至死亡，因此应避免联用或联用时应进行血药浓度检测（TDM）。4、红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。 其次为皮疹、药物热、耳鸣和听力障碍等。,第一代大环内酯类- 红霉素（Erythromycin）,五、常用制剂.乳酸糖红霉素：静脉炎.依托红霉素：耐酸，吸收好，肝损害.硬酯酸红霉素：对胃酸稳定.琥乙红霉素：对胃酸稳定，肝损害.眼膏制剂和外用制剂。,第一代大环内酯类- 红霉素（Erythromycin）,其他第一代大环内酯类,乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麦迪霉素（midecamycin ） 吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（Josamycin）,特点： （与红霉素比较） 1. 体内过程与红霉素相似 2. 抗菌谱与红霉素相似 3. 抗菌活性与红霉素相似或略低4. 用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者 5. 不良反应较红霉素轻,第二代大环内酯类,克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin）阿奇霉素（azithromycin） 泰利霉素（ketolides）,第二代大环内酯类,特点：（与第一代大环内酯类相比） 1. 对胃酸稳定，生物利用度提高。 2. 血药浓度及组织浓度高。 3. 半衰期延长。 4. 抗菌谱更广，提高了对革兰阴性菌的抗菌活性 5. 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能 。 6. 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染。 7. 不良反应较少,第二代大环内酯类,克拉霉素（clarithromycin）适应症：抗菌谱与红霉素相近，抗菌活性为大环内酯类中最强者;除本类药物一般适应症，临床还用以与其他药物联合，治疗幽门螺杆菌感染。其中一种三联疗法：阿莫西林+克拉霉素+奥美拉唑。代谢的特点：对酸稳定，口服吸收迅速完全，不受进食影响；分布广泛且组织中的浓度高；不良反应发生率低。但此药首过消除明显。,阿奇霉素（最重要的代表药）适应症：抗菌谱较红霉素广，增加了对革兰阴性菌的抗菌作用，对肺炎支原体的作用为本类药物最强。临床主要用于敏感微生物所致的呼吸道（尤其是社区获得性呼吸道感染 ）、皮肤软组织感染。其次为支原体、衣原体所致的泌尿生殖系感染。,第二代大环内酯类,阿奇霉素属第二代大环内酯类是唯一半合成的15元大环内酯类药物。其半衰期长达3548小时，是大环内酯类中最长者，每日仅需给药一次。其不良反应较轻，绝大多数患者均能耐受，轻、中度肝、肾功能不良者可以应用，且药动学特征无明显改变（因主要经粪排泄。）,泰利霉素和喹红霉素,抗菌谱：对青霉素耐药菌和红霉素耐药菌敏感。作用机制：同红霉素。体内过程：生物利用度高，组织穿透力强，主要在肝肾代谢排泄。,泰利霉素和喹红霉素,临床应用： 主要治疗呼吸道感染，包括社区获得性肺炎(CAP)、慢性支气管炎急性加剧、急性上颌窦炎、扁桃体炎、咽炎等。不良反应 较少且为轻中度，最常见的是腹泻、恶心、头晕和呕吐。,第二节 林可霉素类,林可霉素（lincomycin）克林霉素（clindamycin）,1、抗菌谱：较窄 作用强：G+球菌、厌氧菌 敏 感：G+杆菌 无 效：G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌 2、抗菌机理：（与红霉素相同） 与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素 + 红霉素 拮抗作用 3、主要特点：骨组织浓度高,4、体内过程（1）吸收：林可吸收差，生物利用度，t1/2为.h，易受食物影响。克林较好，但t1/2为. h（2）分布：血浆蛋白结合率以上，分布广泛，骨组织中浓度更高，能透过胎盘，不能透过血脑屏障。（3）代谢和排泄：经肝代谢或胆汁入肠道或经肾小球滤过，有原形入尿。停药后克林霉素在肠道中的抑菌作用一般可持续天，对敏感菌可持续周。,5.适应症是金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎首选药。敏感菌所致的口腔、腹腔和妇科感染。治疗需氧革兰阳性球菌所致的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等，一般不做首选。不能透过血脑屏障，故不能用于脑膜炎。,6. 不良反应（1）胃肠道反应和菌群失调（2）长期大量应用出现二重感染、伪膜性肠炎，可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治疗（3）偶见过敏反应和肝功能异常、黄疸等注意：禁止静脉直接推注，禁用于孕妇，新生儿，哺乳期妇女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、恶性肿瘤转移者及肝功能不良患者,第三节万古霉素类,万古霉素 去甲万古霉素替考拉宁,1、体内过程：除治疗肠道感染外，只宜静脉给药。体内分布广，但不能透过血脑屏障。万古霉素、去甲万古霉素t1/2为6h ，替考拉宁t1/2为47h。主要经肾排泄。,2、抗菌作用和机制对多种抗生素耐药的革兰阳性菌有强大抗菌作用，尤其对MRSA (耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、肠球菌及难辩梭状芽孢杆菌作用显著，与其他抗生素之间无耐药性。作用机制：与细胞壁前体肽聚糖形成复合物，阻碍细胞壁合成，对胞浆中的RNA合成也有抑制作用。（快速杀菌作用）,3、临床应用一般不作为一线药应用；仅用于严重革兰阳性菌感染，特别是对