麻醉性镇痛药与非PPT课件

麻醉性镇痛药与非麻醉性镇痛药的研究进展,陈鹭 张传汉华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室,疼痛产生的机制,有研究证实外周组织损伤通过外周敏化和中枢敏化机制来调节神经系统的反应性，外周敏化和中枢敏化促使了组织损伤后痛觉过敏状态的形成,外周敏化,中枢敏化,伤害性感受传入,背角神经元兴奋性呈活性依赖性升高,脊髓背角（整合）,脊丘系、网状系统,A、c纤维,外周敏化（兴奋阈、诱发和自发放电）,皮层中枢痛超敏,临床表现形式,异常疼痛：非疼痛刺激诱发的疼痛反应痛觉过敏：痛阈降低、疼痛样刺激导致的疼痛反应痛觉超敏：疼痛刺激诱发的超强度疼痛反应,临床表现形式,在高强度炎性疼痛刺激下A-和A-纤维也可被诱导参与疼痛信号的传递，与A-和C纤维不同，这部分信息不能被脊髓过滤，也不能被经典的镇痛药所抑制，引起神经可塑性改变较小的外周刺激即可激活CNS疼痛反应，使神经系统处于高激惹状态。轻触皮肤会引起极大痛苦，刺激停止后但这种触觉痛还会持续存在目前以药物阻断NMDA和腺苷单磷酸丙氨酸（AMPA）受体激活来防止和治疗中枢敏化,疼痛产生机制的研究进展,在过去20年间，随着系统神经生物学、行为分析学、分子遗传学以及细胞分子生物学的迅猛发展，人们对各种理化因素所致的疼痛产生的分子机制有深入了解,疼痛产生机制的研究进展,从细胞分子水平相继鉴定出许多新的介导疼痛的特异性受体和离子通道中枢内源性疼痛调控机制的形成是机体适应环境进化的结果,脑干被认为在外周伤害性信号传入中起调控作用导水管周围灰质（PAG）和延髓头端腹内侧区（RVM）、中缝大核（NRM）、网状巨细胞核部均参与了对脊髓痛觉信号的调控，构成慢性疼痛的“脑干下行调控系统”该系统对脊髓伤害性信息传递调控呈下行易化和抑制双向性,Xu M, Kim CJ, Neubert MJ,et al. Pain,2007,127:253-262,疼痛产生机制的研究进展,与疼痛相关的受体及神经递质,受体： 阿片受体，肾上腺素能受体，GABA受体，5-HT受体，腺苷受体，神经激肽受体，NMDA受体和非NMDA受体等神经调质： 谷氨酸、SP、CGRP、神经生长因子等以及一些内源性介质如PG、NO、阿片肽和肾上腺素能递质,镇痛药的分类,麻醉性镇痛药,镇痛药,非甾体抗炎药,其他,2受体激动剂,非麻醉性镇痛药,阿片类药,局部麻醉药,NMDA受体拮抗药,OpioidsNon-lipophilic: MorphineLipophilic:Fentanyl,Sufentanil,Alfentanil,Pethidine,Hydromorphone, Diacetylmorphine,Buprenorphine,ButorphanolNon-opioidsa2-adrenergic agonists: Clonidine, Dexmedetomidine, ST914, Tizanidine5(in experiment)Anticholinesterases: NeostigmineBenzodiazepines: MidazolamSteroids: MethylprednisoloneNMDA-receptor antagonist: KetamineEndogenous nucleosides: Adenosine6(in experiment)Miscellaneous:Tenoxicam,Somatostatin,Octreotide,Droperidol,Calcitonin,各类镇痛药的代表药物,罂粟,鸦片,吗啡,割、渗、晒,提取,乙酰化,合成镇痛剂,杜冷丁（Dolantin)美沙酮 (Methadone)芬太尼 (Fontanyl),海洛因,麻醉性镇痛药,又称阿片类镇痛药，通过激动阿片受体而产生强烈的镇痛作用，连续使用易产生耐受性和成瘾性现已发现四种阿片类受体、 、 和受体，各类受体都存在不同的亚型,阿片类的作用机制,阿片受体激活，可抑制突触前的释放和抑制兴奋性递质的突触后反应神经调节的细胞机制可能包括K+、Ca+的传导性变化鞘内或硬膜外给药可通过脊髓背角水平干扰疼痛冲动的传递从中脑导水管周围灰质经中缝大核再到脊髓背角的下行抑制系统的调节作用躯体和交感外周神经中也分离出了阿片受体,G. Edward Morgan Jr. et al. Clinical Anesthesiology, 4th Edition,阿片受体激活后细胞内信号转导机制,阿片类药物的外周作用,以往认为阿片受体只存在于中枢，实验证明：外周同样存在该类受体，伤害性感受器和交感神经末梢可能就是阿片类药物外周作用的靶点。因此，研制只有外周作用的阿片类药物，可避免阿片类药物依赖和成瘾，不但有临床价值，更具有重大的社会效益,阿片类药物镇痛特点,阿片类镇痛药既改变机体对疼痛的感知，又能改变机体对疼痛的情绪反应，它对伤害性疼痛效果确切，而对神经病理性疼痛效果较差，需要较大剂量鞘内或硬膜外应用可以产生阶段性的镇痛作用而不引起运动或感觉功能的明显改变,阿片类药物镇痛特点,纳摩尔级的阿片类药物并不产生抑制作用，而是通过激活兴奋性Gs蛋白而产生兴奋作用。同时使用极小剂量的拮抗剂能显著增强阿片类药物的镇痛效果，故应用超小量的纳络酮或纳美酚（长效吗啡拮抗剂）能显著减少病人术后吗啡用量，并减轻呕吐和瘙痒等副作用,主要的阿片类镇痛药,二氢埃托啡,芬太尼及其衍生物,吗啡,杜冷丁,曲马多,阿片类镇痛药,受体激动剂,曲马多的作用机制,曲马多与阿片类药物不完全相同。他具有独特的双重镇痛机制，兼有弱阿片和非阿片两种性质。弱阿片机制是指曲马多为阿片受体的完全激动剂，但亲和力低，非阿片机制是指其具有通过调节神经递质（NA和5-HT）的释放和吸收，从而增强中枢神经系统对疼痛下行传导的抑制作用,不同的给药方式,Siddik-Sayyid et al. Intrathecal Versus Intravenous Fentanyl for Supplementation of Subarachnoid Block During Cesarean Delivery. Anesth Analg 2002;95:209 213,不同的给药方式,瑞芬太尼是冻干制剂与甘氨酸的合剂,由于甘氨酸对脊髓有一定的毒性,不能用于椎管内注射,因此瑞芬太尼禁用于硬膜外或蛛网膜下腔瑞芬太尼的镇痛效应约为芬太尼的120倍, 全凭静脉麻醉瑞芬太尼的靶浓度 24g/L,维持自主呼吸的靶浓度 0.130.16g/L,不同的给药方式,蛛网膜下腔应用舒芬太尼镇痛有“封顶效应”，剂量大于5或10ug并不能产生更强的镇痛作用，由于血药浓度增加相反产生更大的副作用Brodner等认为 0.75g/ml舒芬太尼复合0.2%罗哌卡因更适用于腹部手术后硬膜外镇痛,Anesth Analg, 2000, 90: 649-657,麻醉中阿片类药物血浆靶浓度参考(ng/ml),芬太尼透皮贴剂(durogesic多瑞吉),芬太尼具有低分子量、高脂溶性、高效性和无局部刺激的理化特性，使芬太尼成为透皮贴剂的理想选择，它是目前唯一的阿片类透皮贴剂,该剂型的释放量取决于与皮肤接触的贴剂表面积和皮肤的血流状况。14-24h血浆浓度达平台，作用可持续72h以脂质体为载体的芬太尼新剂型尚在实验阶段,多瑞吉1999年入市以来，一直作为晚期癌症病人的镇痛药，直到2003年才批准用于中重度慢性疼痛治疗，但使用范围始终比较狭窄，不适用于手术患者的术后镇痛,一项关于458例中重度疼痛的癌症病人使用芬太尼透皮贴（多瑞吉）镇痛的多中心临床实验证实了该贴剂的镇痛作用强，疗效持续稳定，不良反应较静脉使用芬太尼明显减轻,芬太尼透皮贴剂治疗癌痛临床研究.中华麻醉杂志,2003,23(6);469-470.,布托啡诺（诺扬）,为阿片受体的激动拮抗剂，兼有激动和拮抗双重作用。该药主要激动3 受体，对受体有弱拮抗作用，镇痛效价为吗啡的4-8倍。呼吸抑制及戒断症状均较吗啡轻。临床以静脉和经鼻腔两种给药方式。用于中重度疼痛，适合于术前联合用药和术后自控性镇痛,成人鼻腔容积15-20ml，表面积150-180cm2，腔内表面黏膜仅厚2-4mm血供丰富，有利于药物的吸收布托啡诺鼻喷剂是特制用于鼻黏膜喷雾给药，10mg/ml的水溶液每次喷量1mg（0.1ml）起效快、持续时间长达4-5h、镇痛效果满意，不良反应发生率较低,非甾体抗炎药（NSAIDs）的作用机制,花生四烯酸通过环氧化酶(COX) 途径而形成一系列的前列腺素（PG）和血栓素（TX），它们在痛觉信息传递中起到重要作用。NSAIDs通过抑制中枢和外周的COX，阻断花生四烯酸转化为PG和白三烯，从而抑制PG介导的化学或机械感受器的增敏，达到镇痛效果,长期以来担心NSAIDs引起肾功能的损害、溃疡及胃出血等毒副作用限制了其在术后病人中的应用。新型NSAIDs-选择性COX-2抑制药的出现，使应用于术后镇痛以及超前镇痛的前景令人鼓舞,NSAIDs类药物,Kuehn. New pain guideline for older patients: avoid NSAIDs, consider opioids. JAMA. 2009;302:19,凯纷（氟比洛芬酯）,一种以脂微球为载体的非选择性非甾体类抗炎镇痛药，可选择性地聚集在手术切口、血管和炎症损伤部位，改变药物的体内分布，通过抑制前列腺素(PG)合成发挥靶向镇痛效应,一项100例患者的随机双盲对照研究显示，氟比洛芬酯用于预防丙泊酚的注射疼痛可获得利多卡因相同的效果,Fujii Y, Itakura M. Comparison of lidocaine, metoclopramide, and flurbiprofen axetil for reducing pain on injection of propofol in Japanese adult surgical patients: A prospective, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Clin Ther. 2008 Feb;30(2):280-6.,.,175例患者的随机对照临床研究显示，氟比洛芬酯用于人工流产手术的超前镇痛，可以明显减少术中丙泊酚的用量，以及明显改善术中麻醉效果,Application of flurbiprofen preemptive analgesia combined with intravenous propofol anesthesia in induced abortion。 Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao . 2008 Apr;28(4):630-3.,帕瑞昔布(特耐),全球第一种注射用高选择性环氧化酶(COX2)抑制剂, 2008年3月获准在中国上市, 此前仅有塞来昔布和伐地昔布口服剂型帕瑞昔布是伐地昔布的水溶性前体,适用于手术后疼痛的短期治疗具有良好的消化道安全性,不影响血小板聚集和出血时间, 不增加心血管发病的风险,吴新民，岳云，张利萍等.中华麻醉学杂志，2007，278（1）：10,局部麻醉药,研究显示术中应用神经阻滞和局部浸润能明显减轻术后疼痛，并能明显减少术后阿片药的用量。酰胺类局麻药还具有长时间的抗炎作用，以减轻手术部位炎性反应的过程,5%利多卡因贴剂（lidoderm）提供局部良好止痛达12小时，用于带状疱疹后神经痛，无副作用复方利多卡因乳膏是一种浅表镇痛剂，能够渗透皮肤达真皮层，研究显示将其涂抹到气管导管表面可有效抑制全麻插管所致的应激反应和术后咽喉痛,NMDA-受体拮抗剂,NMDA受体在中枢敏化的形成中占有重要位置。最近报道NMDA受体拮抗剂氯胺酮经椎管内给药具有镇痛效果，且不伴有呼吸抑制，尿潴留和瘙痒等不良反应。认为可能是椎管内麻醉的较理想的复合用药美沙酮属于NMDA受体拮抗剂，可抑制NA和5-HT的再摄取，在疼痛和脱瘾治疗中广泛应用,2受体激动剂,2受体激动剂能产生强效镇痛作用，其效应被阿片类药物所增强。2受体激动剂也可减轻阿片类药物不愉快的生理和心理反应，虽然有研究者推测2受体激动剂通过增加乙酰胆碱的释放而发挥镇痛作用，但其确切的镇痛机制还有待进一步的研究,2受体激动剂,目前已证实脊髓背角神经元存在2受体，提示椎管内给药可产生镇痛效果，局麻药中加入肾上腺素延长阻滞时间与此也有一定的关系可乐定是高选择性的2受体激动剂，可以全身或椎管内应用，易出现低血压和心动过缓是其不良反应,右美托嘧啶的特点,右旋美托咪啶是一种新的、高选择性、纯2-受体激动剂，它能抑制P物质的产生和释放。作用强度是可乐定的6倍右旋美托咪啶： a2:a1 = 1600:1 可乐定： a2:a1 = 220:1分布半衰期6min，消除半衰期2h。药代动力学可预测性强有显著的镇痛作用和强效的协同镇痛作用,减少阿片药的用量呼吸抑制轻微，副作用较少,作用机制,作用于脑干蓝斑核内a2受体，产生镇静、催眠和抗焦虑作用，引发并维持自然非动眼睡眠（NREM）作用于脊髓水平及外周a2受体产生镇痛效应,Dilek Memis报道的静脉区域麻醉（IVRA），在利多卡因中加入右旋美托咪啶能提高麻醉质量和术中镇痛效果，但不会引起不良反应Elvan观察到术中给予右旋美托咪啶可以有效预防术后寒战的发生,Dilek Memis. Adding dexmedetomidine to lidocaine for intravenous regional anesthesia. Anesth Analg 2004;98:835-840Elvan. et al. Eur J Anaesthesiol. 2008;25:357-64,一项54例择期脑幕上手术使用右旋美托咪啶随机对照研究(麻醉开始前20min给予血浆靶浓度0.2或0.4ng/ml DEX或安慰剂) 显示：右旋美托咪啶组可减轻气管插管引起的心动过速和高血压反应，认为右旋美托咪啶用于脑肿瘤手术可增加围术期血流动力学的稳定性。与芬太尼相比，气管拔管更快且无呼吸抑制具有神经保护作用，是神经外科麻醉的适宜辅助麻醉药,Tanskanen PE, et al. Br J Anaesth. 2006 Nov;97(5):658,右旋美托咪啶和丙泊酚用于超声震波碎石术（ESWL）疼痛操作时清醒镇静的一项46例随机对照研究结果提示：患者在静注芬太尼1g/kg10min后，分别给予右旋美托咪啶6g/kg/h输注10min再接0.2g/kg/h输注，丙泊酚6mg/kg/h输注10min后接2.4mg/kg/h输注。右旋美托咪啶组VAS评分在25-35min评估时显著低于丙泊酚组，呼吸频率也显著低于后者，而SpO2显著高于丙泊酚组。,Kenan Kaygusuz et al. Anesth Analg 2008;106:114,一项375例右旋美托咪啶和咪达唑仑用于重症患者机械通气时镇静作用的大样本对照研究显示，两药在达到目标药效的时间方面并无统计学差异，但右旋美托咪啶可以减少上机时间，较少谵妄的发生，血流动力学参数也较咪达唑仑稳定。,Riker et al. Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial. JAMA. 2009 Feb4;301(5):489-99,大麻 Cannabis sativa桑科植物M胆碱受体阻断剂，抑制副交感神经系统,THC,其他非麻醉性镇痛药展望,其他非麻醉性镇痛药展望,大麻在数千年前就被人所知，它除了使机体产生欣快感，还存在一定程度的镇痛效应。最近的研究证实体内存在有两种大麻素受体CB1和CB2以及它们