PCOS与异常子宫出血

多囊卵巢综合征与异常子宫出血,北京大学第三医院 妇产科 生殖医学中心李 蓉,PCOS,定义 临床综合征 诊断标准 助孕治疗,定 义,生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病以雄激素过多及长期无排卵为特征生育年龄妇女中患病率为6%-10%，我国社区人群中5.61% (Rong Li, Human Reproduction 2013 )占继发性闭经患者病因的30%,诊断标准,3项中2项符合排除其他病因:稀发排卵/无排卵Oligo- and/or anovulation临床/生化高雄激素症Clinical and/or biochemical signs of hyperandrogenism 卵巢多囊样改变Polycystic ovaries(PCO) (PCOS consensus workshop group, 2003 Rotterdam ),我国十省市社区人群流行病调查,10120 育龄女性，95.5% mF-G 评分 10ml，计算方法是0.5长宽厚（cm）卵泡数目每侧12个以上，卵泡直径2-9mm,诊断标准,除外其他引起高雄激素症疾病3项同时符合：临床/生化高雄激素症Clinical and/or biochemical signs of hyperandrogenism 卵巢功能异常（稀发排卵/无排卵Oligo- and/or anovulation）或多囊卵巢形态学改变 (AES, 2006 ),中国PCOS的最新诊断标准中华人民共和国卫生部 2011-07-01发布2011-12-01实施,疑似PCOS月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件。另外，再符合下列2项中的一项：高雄激素的临床表现或高雄激素血症超声表现为PCO确诊PCOS具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊断。排除疾病迟发型先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、低促性腺激素低性腺激素性闭经、卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤、甲状腺功能异常、高催乳素血症。,青春期PCOS的诊断,青春期PCOS是需要治疗的，但目前青春期PCOS尚无成熟的诊断方法初潮后23年未建立规律周期不能诊断PCOS，而可以针对患者的需求进行相应的治疗多数青春期PCOS可用孕激素调整月经周期高雄激素症状者可以使用达英-35降雄激素肥胖者可以使用二甲双胍等,青春期PCOS：不急于诊断，但要积极治疗,助孕治疗,生活方式调整克罗米芬 胰岛素增敏剂促性腺激素、GnRH-a、GnRH拮抗剂外科手术 体外受精,生活方式调整,肥胖影响生育力无排卵、妊娠丢失和妊娠晚期并发症肥胖的PCOS在不孕症治疗中疗效较差不孕症治疗前减重，有利于提高促排卵治疗有效性，但对降低妊娠并发症作用尚不清楚尚无肥胖PCOS 的治疗指南调整饮食和适当锻炼对PCOS治疗作用机制尚不清楚生活方式调整主要指控制体重和增加体育锻炼，有利于改善促排卵治疗结局，体重减轻5-10% 有一定的临床意义,克罗米芬 CC促排卵治疗及不孕症治疗的首选方法,作用机理：抗雌激素作用排卵率 80%以上，妊娠率 30-60%Most pregnancies occurring within 6 cycles of treatment用法： 50-150mg/日，月经第5天开始，共5天，治疗剂量选择主要根据 体重/BMI、女性年龄和不孕原因，卵泡或孕酮监测不增加治疗妊娠率不良反应：黄体功能不足、对宫颈粘液的抗雌激素影响、LUFs及卵质量欠佳克罗米芬抵抗（CC resistance） 约20%,胰岛素增敏剂,常用方法为500mg，每天三次口服，连续服用三个月适应证：糖耐量受损PCOS与CC相比，促排卵治疗效果较差，二甲双胍被FDA认为在孕期应用是安全的（B类），但罗格列酮和匹格列酮仍属于C类药。到目前为止，我国药典认为ISDs均为孕期禁用药物。目前此药被认为应该是与改善个人生活方式联合应用，而不是作为取代增加运动和改变饮食的方法2008年 推荐PCOS每两年测定OGTT监测IGT和2型DM发病，如存在肥胖或血糖异常加用二甲双胍,小剂量促性腺激素用于抗CC患者,Brown (1991年) 卵泡发育FSH阈值理论机理：缓慢地、小幅度增加FSH用量，已达到单个或至多3个卵泡发育的目的治疗关键：寻找患者的最低有效剂量排卵率 70-90%，单卵泡发育率 50-70%，周期妊娠率 10-20%，OHSS发生率 0-5%用法：HMG或纯FSH 75IU/d，月经第3天开始，卵巢无反应，每隔7-14天增加半支（37.5IU），直到B超下见优势卵泡，最大225IU/d,手术治疗,1962年，CC出现前，手术治疗一直是PCOS治疗的唯一方法作用机制不清优势：单卵泡排卵、无OHSS或高序列妊娠风险适应证：主要用于CC抵抗的无排卵性PCOS和无条件进行超声监测的患者禁忌证：无生育要求者 并发症：术后粘连、卵巢功能减退、治疗费用、住院,腹腔镜卵巢打孔术,单极电凝卵巢打孔术 Power 30-80 watts, 5 sec, 5-20 punctures, 4mm diameter and 5-7mm in depth激光卵巢打孔术CO2 laser10-25 watts,10-40 holes, 5 sec of each holeComplications: bleeding-smoke-superfical damageKTH, argon, Ng: YAG.,术后评估,LH, FSH, DHEAS 和睾酮降低对糖利用、血浆胰岛素浓度、血脂、甘油三脂和载脂蛋白浓度无影响术后排卵率 = 80%妊娠率 40-70%,体外受精,1、对于难治性PCOS患者，体外受精和胚胎移植（IVF-ET）是一种有效的治疗方法2、由于PCOS的高雄激素血症和胰岛素抵抗，造成其生殖、内分泌系统的多种功能紊乱，PCOS患者在进行IVF治疗时易发生Gn（促性腺激素）的高反应，导致卵泡数过多、血E2过高，OHSS（卵巢过度刺激综合征）的发生率高，过高的LH水平使卵细胞质量下降，受精率降低。这些使PCOS患者成为IVF治疗中的相对难点问题,研究对象：我院回顾性研究了2002年至2003年进行体外受精和胚胎移植（IVF-ET）治疗的1332个周期，选取单纯输卵管因素、单纯男性因素及单纯PCOS因素，新鲜周期的临床资料，患者平均年龄32.18岁 三组患者年龄比较无统计学差异，基础FSH值比较亦无显著性差异，基础LH比较PCOS组明显高于另两组（11.63比3.93，4.21IU/L），有显著性差异；PCOS组较输卵管因素组取卵数多（18.12比14.65枚），Gn用量少（2083.5比2317.3IU），有统计学差异,结果：三组受精率、临床妊娠率、多胎率及流产率相似；PCOS组OHSS发生率及为防止重度OHSS发生放弃移植率明显高于另两组,结果：1、妊娠组Gn用量明显多于非妊娠组（2392.50比1884.78IU），HCG日妊娠组明显晚于非妊娠组（13.10比11.70天），有统计学差异，妊娠组中无常规IVF受精失败者，受精率明显高于非妊娠组（74.71比51.04%），两组间有统计学差异2、应用OCP后进入IVF周期的患者妊娠率明显高于自然周期后进入IVF周期者（40.91%比9.09%）3、上述因素经多因素Logistic回归分析比较发现OCP治疗和受精率是影响PCOS患者妊娠结局的主要因素,结论：所以对于难治性PCOS患者IVF治疗是一种行之有效的治疗方法，可使30%左右这部分患者获得妊娠，而且应用必要的辅助治疗，如OCP等后， PCOS患者的IVF妊娠结局还能得到进一步改善,单胚胎移植在IVF治疗中的优势适宜的治疗方案的选择尚有争议,未成熟卵体外成熟, IVM,模拟体内卵母细胞的成熟环境，使从卵巢采集的未成熟卵母细胞在体外达到最后成熟的技术 Pincus（1935年）兔未成熟卵母细胞在普通培养基培养可自动成熟的过程 Trounson（1994年）PCOS患者行IVM获得妊娠,无需超促排卵，避免OHSS风险,2008-2010 IVM总结,来曲唑芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors, AIs),主要作用机制是抑制芳香化酶（CYP19基因的产物、细胞色素P450复合物的一部分，与前述酮康唑抑制部分不同），进而抑制雌激素合成的限速过程半衰期短、卵巢高反应和OHSS发生率低可以单独应用，也可与FSH联合应用副作用包括胃肠道反应、疲劳、潮热、头和背痛主要用于氯米芬抵抗的病人，文献报道排卵率达80%，多于月经周期开始后或黄体酮撤退性出血后，月经第3-7天（共5天）应用，2.5-5.0mg/日，之后的监测过程同氯米芬,总结,PCOS 患者妊娠前需要对身体状况进行综合评估PCOS不孕要对夫妇进行综合评估PCOS治疗前应该进行充分的孕前咨询，对调整生活方式的重要性进行充分告知CC是诱发排卵的一线治疗外源性Gn或LOS是CC无效的二线治疗，二者各有利弊应用外源性Gn应在有条件进行卵泡监测时使用，避免高序列妊娠和OHSS发生,LOS有效率低于50%OI对生育问题疗效更好，累积单胎妊娠率72%IVF是PCOS不孕症的三线治疗方法，限制移植胚胎数量可以有效控制多胎的发生二甲双胍主要用于控制糖耐量受损问题来曲唑目前临床治疗安全性较好单胎妊娠的PCOS患者妊娠期母儿风险仍较高,（功血）,关于异常子宫出血,下丘脑-垂体-卵巢功能轴相互调节与制约失调导致与全身或生殖道本身的器质性病变无关发生在生育年龄的、超出正常月经参数的子宫出血包括来源于宫底部和宫颈的出血，不包括下生殖道出血（即：阴道和外阴）,异常子宫出血类型,月经过多：周期规则，但经期延长（7日）或经量过多（80ml）经量过多：周期规则，经期正常，但经量过多子宫不规则出血过多：周期不规则，经期延长，经量过多,子宫不规则出血：周期不规则，经期可延长而经量正常月经过频：月经频发，周期缩短,子宫内膜出血自限机制缺陷,组织脆性增加子宫内膜脱落不完全致修复困难血管结构与功能异常凝血与纤溶异常血管舒张因子异常,分 类,无排卵性功能失调性子宫出血 ( anovulatory dysfunctional uterine bleeding)排卵性月经失调 (ovulatory menstrual dysfunction),无排卵型功血的病因,青春期：下丘脑-垂体-卵巢轴不成熟, FSH水平低下更年期: 卵巢功能减退，对垂体Gn反应下降育龄期：肥胖，高泌乳素血症，应激，多囊卵巢综合征，卵巢早衰,子宫内膜病理改变,1、子宫内膜增生（endometrial hyperplasia） 单纯性增生 （simple hyperplasia） 复杂性增生 （complex hyperplasia） 不典型增生（atypical hyperplasia）2、增殖期子宫内膜（proliferative phase endometrium）3、萎缩性子宫内膜（atrophic endometrium）,子宫内膜单纯型增生,涉及腺体和间质，是弥漫性的，细胞与正常增生期内膜相似细胞无异型性恶变率1%,子宫内膜复杂型增生,只涉及腺体，通常是局灶性的。腺体增生明显，拥挤，结构复杂，间质减少细胞无异型性恶变率3%,子宫内膜不典型增生,只涉及腺体，通常是局灶性的，也可能是多灶性的或弥漫性的。腺体增生、拥挤，结构复杂，间质细胞显著减少腺上皮细胞呈不典型性增生恶变率高不属于功血范畴,临床表现,子宫不规则出血：月经周期紊乱，经期长短不一，经量不定或增多、甚至大量出血出血期间无腹痛或其他不适继发贫血大量出血可导致休克,诊断排除性诊断,需排除：妊娠相关疾病生殖器官肿瘤生殖系统感染全身疾病：血液系统、肝肾疾病,甲状腺疾病 生殖系统畸形 外源性激素 异物,治疗,治疗原则青春期及生育年龄无排卵性功血：止血、调整周期、恢复排卵绝经过渡期功血：止血、调整周期、减少经量，防止子宫内膜病变,1.止血-性激素,少量出血患者：使用最低有效量激素大量出血患者：要求在性激素治疗8小时内见效，2448小时内出血基本停止，若96小时以上仍不止血，应考虑更改功血诊断,1.止血-性激素,1）雌孕激素联合用药：联合用药的止血效果优于单一药（常用口服避孕药）2）单纯雌激素：大剂量雌激素可迅速促使子宫内膜生长，短期内修复创面而止血（不适用于子宫内膜异常增生患者）3）单纯孕激素：使雌激素作用下持续增生的子宫内膜转化为分泌期，达到止血效果（注意撤退性出血的发生）,应注意激素治疗的禁忌证！,1.止血-刮宫术,适用于已婚患者，慎用于未婚患者可迅速止血，了解内膜病理，除外恶性病变对于绝经过渡期及病程长的育龄期患者应首先考虑使用刮宫术,1.止血-辅助治疗,止血药：妥塞敏、止血敏、维生素K等丙酸睾酮：减少盆腔充血和增加子宫血管张力矫正凝血功能：出血严重时可补充凝血因子矫正贫血抗炎治疗,2.调整月经周期,青春期及生育年龄无排卵性功血患者 -恢复正常的内分泌功能，建立正常月经周期对绝经过渡期患者 -控制出血、预防子宫内膜增生症的发生,2.调整月经周期-雌、孕激素序贯法,模拟自然月经周期中卵巢的内分泌变化，序贯应用雌孕激素,5,10,15,21,1,用药日期,6,10,15,20,25,人工周期日数,出血,撤药性出血,停药,雌激素,黄体酮10mg/d,2.调整月经周期-雌、孕激素联合法,开始即用孕激素，限制雌激素的促内膜生长作用，减少撤药性出血常用口服避孕药，可以很好地控制周期，连续3个周期为一个疗程,2.调整月经周期-孕激素法,适用于青春期或活检为增生期内膜功血患者月经周期后半期服用，连用10-14天，3个周期为一疗程,10,15,20,25,6,周期日期,1,5,10,用药日数,出血,撤药性出血,停药,黄体酮10mg/d,2.调整月经周期- 促排卵,青春期患者不使用促排卵药物有生育要求的无排卵不孕患者可采取促排卵治疗,2.调整月经周期-宫内孕激素释放系统,在宫腔内局部释放孕激素，抑制内膜生长能减少经量8090，有时甚至出现闭经,3.手术治疗,子宫内膜切除术 - 破坏大部分或全部子宫内膜和浅肌层，使月经减少甚至闭经子宫切除术,只能用于无再生育要求的患者！,子宫内膜增生症的治疗,治疗原则 明确诊断查清不典型增生的原因，是否有多囊卵巢、卵巢功能性肿瘤或其他内分泌功能紊乱,EH治疗,年龄及生育需求年轻切盼生育者，要防止过分诊断，过分处理围绝经或已绝经妇女，要警惕子宫内膜不典型增生有合并癌同时存在的可能性，应多考虑子宫切除,药物治疗,促排卵药物促排卵药物有CC及绒促性素。一般多用于子宫内膜轻度不典型增生患者。氯米酚用量50100mg，1 次/d，周期第59 天服用，必要时用药期也可延长23 天孕激素类药物：孕激素类药物可以抑制雌激素引起的子宫内膜增生,孕激素治疗机制,通过下丘脑及垂体而抑制排卵及垂体促性腺激素的分泌，使血清E2 水平下降相当于早滤泡期减少子宫内膜的雌激素核受体水平抑制子宫内膜DNA合成。 增加雌二脱氢酶及异柠檬酸脱氢酶活性，从而增加雌二醇向雌酮等活性较弱的