结核病课件PPT课件

结核病及耐多药结核Tuberculosis and MDR-TB,陈心春,深圳市第三人民医院,2015-10-24,1,2,3,4,5,结核病和耐药结核的概念耐药结核的流行病学和危险因素耐药结核的临床表现耐药结核的治疗,内容提纲,基本概念,结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性感染性疾病，可累及全身多个脏器。 结核病的免疫主要是细胞免疫，形成结核结节、干酪样坏死、浸润、空洞形成。,7,咳嗽：咳痰：低热、乏力、盗汗、食欲不振、体重下降 结核中毒症状胸痛：病变累及胸膜咯血：空洞、支气管扩张,结核病临床表现,结核病临床表现的特点,呼吸道症状持续两周以上，经对症治疗无改善低热、盗汗、乏力、食欲不振：两周以上，在原发病基础上加重，如糖尿病、免疫系统疾病虽症状有明确缓解但是影像改善不明显症状轻，而影像表现重,全球结核疫情,新发病例：900万 ； 死亡人数：150万。我国结核病年发病人数约为130万，占全球发病人数的11%，位居全球第二位。（2013）,Global Tuberculosis report 2014, WHO,抗结核药物分组（WHO，2011）,11,药物靶点和机制,WHO制定的一线抗结核药物：1.异烟肼（INH）：抑制结核菌脱氧核糖核酸(DNA)的合成，并阻碍细菌细胞壁的合成。2.利福平（RFP）：抑制菌体的RNA聚合酶，阻碍其mRNA合成。3.吡嗪酰胺（PZA）：杀灭吞噬细胞内，酸性环境中的结核菌。4.链霉素（SM）：干扰结核菌的酶活性，阻碍蛋白合成。5.乙胺丁醇（EMB）：干扰RNA的合成从而抑制细菌的繁殖，,12,耐药性（drug resistance）又称抗药性，系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降从细菌流行病学角度可分为：自然耐药，原发耐药和继发耐药耐药性为结核杆菌重要的生物学特性按其产生机制可分为选择性突变耐药、适应性耐药、质粒介导耐药及交叉耐药等类型,耐药结核的概念,耐药结核病的基本概念,单一耐药：对一种药物耐药多 耐 药：对二种以上的药物耐药，对 INH,RFP不同时耐药耐 多 药：至少对INH,RFP同时耐药广泛耐药：在MDR基础上对1种FQ 和3种注 射剂中的1种（阿米卡星、卡那霉 素、卷曲霉素）耐药。,与MTB生物学特性相关的耐药-自然耐药,自然耐药：指结核分枝杆菌对药物的自然不敏感性，即对某药自然耐药。自然突变几率： RFP 10-8 INH 10-6 EMB 10-5 Sm 10-6 Pto 10-3 PZA 10-4 FQ 10-6,与MTB生物学特性相关的耐药-自然耐药,牛型结核分枝杆菌-对吡嗪酰胺，对氨基水杨酸天然具有耐药性。非结核分枝杆菌-对一般的抗结核药物均具有耐药性。,与治疗过程相关的耐药-原发耐药,原发耐药：从未接触某药或化疗不足1个月而药敏试验显示对该药耐药即为原发耐药（应视为耐药株的感染）。初始耐药：是指无法确认用药史的初治患者出现的耐药如在新发结核病病例中出现耐药菌，而患者否认曾经过抗结核治疗，表示原发耐药的流行，可利用新发病例中的耐药性评估结核病近期的播散情况。,与治疗过程相关的耐药-获得性耐药,获得性耐药：是指化疗过程中出现的对一种或多种药物产生的耐药。与用药不当和病灶内细菌的数量有关。 体积相同性质不同的病灶含菌量不同， 直径 2cm的空洞含菌数108 干酪病灶菌量约105 结节病灶可低至102， 菌量愈高其耐药突变率的几率愈高,抗结核药物耐药的发生,由染色体的自发突变而导致对某一种抗结核药耐药的发生频率为10-6到10-8不同药物耐药的突变位点不同，对同时使用的三种抗结核药同时耐药的频率为10-18到10-20联用三种有效的抗结核药物时，发生抗结核药物耐药的机率极少,19,耐药的发生机制,耐药的发生与结核杆菌的基因突变有关。总体上是染色体靶基因一个或几个核苷酸突变（表现增加、缺失、替代），造成核苷酸编码错误致氨基酸错位排列，影响药物与靶位酶结合产生耐药。基因突变是耐结核分支杆菌耐药性的主要分子机制；异烟肼耐药与katG、inhA、kasA、ndh、axyR基因相关,耐药结核病的危险因素,耐药性产生的历史-单药应用,1944年前均为敏感菌 Sm治疗 Sm耐药 H+S治疗 INH耐药 H+R治疗 MDR-TB（HR耐药） MDR治疗不合理 XDR-TB（注射剂，FQ耐药）,单用异烟肼治疗时产生耐药曲线,当前初治肺结核的化疗方案,2HRZS(E)/4HR2HRZS(E)/4HRE2HRZS(E)/4H3 R32H3R3Z3S3 (E3)/4H3R32HRZ/4HR 2HRZE/4HR,初治方案存在MDR/XDR可能性,2HRZE/4H3 R3对所有治疗药物敏感 长期依从性不佳 严格DOT 痊愈 失败 危险的间歇治疗,初、复治失败MDR-TB,2HRZE/4HR治疗失败 MDR-TB (33.0%-88.0%) 2HRZE/HRZE/5HRE治疗失败 MDR-TB(65%-89%),初治失败复治MDR-TB,2HRZE/4HR治疗失败复治 2HRZES/6HRE 2HRZES/6H3R3E3 2H3R3Z3E3S3/5H3R3E3 MDR-TB,耐药结核流行情况,2013, 有480,000 新 MDR-TB，接近 210,000死亡在结核新发病例中有3.5%是MDR-TBMDR-TB中有9%为XDR-TB,Global Tuberculosis Report 2014, WHO,每年48万 新发 MDR-TB，接近21万死亡；在结核新发病例中有3.5%是MDR-TB；MDR-TB中有9%为XDR-TB。（2013）,中国是MDR-TB高负担国家,National survey of drug-resistant tuberculosis in 2007-2008,100 %,结核病新发病例数（万）,28,29,耐药结核临床特征,反复治疗，经久不愈；经处理结核中毒症状难以缓解；影像学表现为病灶广泛；持续治疗2-3个月，细菌学仍旧阳性；抗结核治疗，仍持续伴有呼吸道症状。,30,耐药的处理,早诊断患者是否耐药结核菌药敏试验临床判断基因检测 (gene Xpert, 博奥芯片，MASSARRAY, HRM)新的快速诊断方法治疗针对结核菌的新的抗生素或化疗药物免疫治疗：治疗性疫苗等Host-directed therapy,结核分枝杆菌的药敏：在国际上比例法作为结核分枝杆菌药物敏感性检测的“金标准”，而多年来我国各级实验室普遍沿用绝对浓度法进行常规的结核分枝菌药敏试验。我院目前两种方法并存，绝对浓度法采用高低两种浓度药物溶入罗氏培养基中，报告模式有敏感、中介、耐药；比例法药敏目前采用一个浓度，报告模式只有敏感、耐药。,结核分枝杆菌药敏判读折点 1.绝对浓度法药敏试验药物浓度折点,结核分枝杆菌药敏判读折点 2.比例法药敏（液体药敏试验）,MALDI-TOF-MS 技术检测Mtb突变原理,53,35,Mtb Rt Fragment,R,F,M204V,耐药结核病的临床表现,症状与敏感结核病相同，但一线药物治疗后无改善或缓慢一线药物治疗后仍持续排菌，影像无好转或进展咳嗽、咳痰可能较敏感结核病多见、严重咯血更多见,耐药结核病的影像特点,病程长： 病变性质多样，即有破坏又有修复，干酪、渗出、纤维、钙化同时存在病变范围广、干酪、空洞性为主要病变： HR同时耐药，几率为1 /1012-1014 ,需要基础病变, 有足够多的菌量才能产生耐药菌株；另因对药物不敏感，久治不愈，治疗过程中出现病灶播散,耐多药肺结核治疗,治疗方案制定和评估根据患者情况及本地区耐药情况由专家组制定：标准化治疗方案经验性治疗方案个体化治疗方案根据患者个体情况开展对药物不良反应预测定期开展对患者治疗医从性评估治疗方案修改由专家组确认,耐多药结核病治疗参考文献,39,结核 菌,宿主免疫,抗生素/化疗药,免疫治疗1.治疗性疫苗 2.非特异性药物 3.Host-directed therapy,Mechanisms/targets of HDT,细胞自噬,吞噬体成熟,代谢途径获得性免疫,激酶抗菌肽,40,Candida