妊娠期慢性乙肝的管理和治疗策略课件

妊娠期慢性乙肝的管理和治疗策略,东南大学附属南京市第二医院 韩国荣2016年4月14日 青岛Email:,Liang X, et al. Vaccine 2009; 27:6550-6557Liang X, et al. J Infect Dis 2009;200:39-47,目前我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%,中国是乙型肝炎的中高流行区,其中，5岁以下儿童HBsAg携带率仍有0.96%,骆抗先. 乙型肝炎：基础和临床,每年乙肝孕妇约115万例,115万*10%,10%-15%,其中，5岁以下儿童HBsAg携带率仍有0.96%,Liang X, et al. Vaccine 2009; 27:6550-6557Liang X, et al. J Infect Dis 2009;200:39-47,乙型肝炎病毒（HBV）感染的孕期管理很复杂,孕期可诱发肝炎活动，婴儿感染乙肝病毒常常导致慢性化孕妇筛查和新生儿普遍接受联合免疫已大大减少HBV传播率没有联合免疫，出生于HBeAg阳性母亲的婴儿高达90%将成为慢性HBV感染但即使接种HBIG和HBVac，尤其是在高病毒载量和HBeAg阳性的母亲,仍然有较高的垂直传播率,背景,联合免疫,没有 HBIG+Vaccine母亲: HBsAg +, HBeAg + 62%围产期感染70-90% 在6月龄内可能感染HBV Beasley, Semin Liver Dis 1984;4:113-21.38% 没有发生围产期感染( 38%中大约90% 在4岁前HBsAg 阳性 )Burk RD, et al, The Journal of Infectious Diseases 1994; 170:141823 经过 HBIG+Vaccine,Beasley et al. American J of Epidemiology 1977;105:94-98Yao JL et al. Gut 1996; 38 (suppl 2):S37-8Steven CE et al. NEJM 1975;292:771-4Ranger-Rogez S, et al. Expert Rev Ant Infect Ther. 2004;2:133-145CDC. MMWR 2008;57 (No. RR-8):1-20.,HBVac显著降低HBV的围产期和水平传播,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg 阳性率 (%),0.7,1.5,1.2,7.8,9.3,9.5,1.0,1.1,1.3,1.1,1.8,10.7,10.5,10.1,9,10,2.5,2.5,1992,在1992 年和2006年10岁以下儿童的HBsAg阳性率,1992、2006 The sero epidemiological survey of hepatitis B,2006,yrs,病毒学因素HBeAgDNA其他可能的危险因素 羊膜穿刺术? 先兆流产 先兆早产 基因 -HLA DRB1 07, HLA B35, DR3, A 0206,垂直传播的危险因素,1242 例纳入,607 例排除,多因素 logistic回归分析,6-6.99 （n=298）,7-7.99(n= 531), 8(n=239),感染例数(n=9),感染例数(n=29),感染例数(n=23),1068例高病毒载量(HBV DNA 6log10 copie/mL）,感染例数(n=0), 6(n=174),排除原因:7 例合并HCV感染 1例合并HEV感染599例服用抗病毒药,HBeAg阳性孕妇分娩婴儿联合免疫失败相关因素,母亲不同水平HBV DNA分娩新生儿感染率,联合免疫失败率 (%),母亲分娩前 DNA 水平 (log10 copies/mL),3.02%,4.91%,5.46%,0%,9.62%,各率卡方检验比较P 1000 mEq/mL(N = 114),服用拉米夫定组婴儿结果改善,替比夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝妊娠妇女的疗效和安全性,97 没有服用抗病毒药物作为对照组,基线孕 (20 30) w,137 口服替比夫定 600 mg/day*,分娩,产后4 w,产后28 w,血清 HBV DNAHBV-M肝功能安全性，临床随诊/4w,血清 HBV DNAHBV-M肝功能,出生缺陷和安全性相关指标血检HBV-MHBV DNA,安全性相关指标血检HBV-MHBV DNA,安全性随访阶段,234 亚洲妊娠妇女HBeAg + 且 DNA 7xlog10 c/mL,依据病人的愿望分配,*CHB patient continued on Ltd to 28 wksGR Han, et al. Journal of Hepatology, Volume 55, Issue 6, December 2011, Pages 12151221,替比夫定可以明显降低母亲HBV DNA水平,Mean HBV DNA 水平 (log10 copies/mL),基线,分娩前,X2 =37.924 P 0.001,替比夫定组(n = 135),对照组 (n = 94),*Shanghai Kehua Bio-engineering Co, Ltd, China PCR-based assay; LLQ = 500 copies/mL.,P = 0.128,P 0.001,P 0.001,8.10,7.98,2.44,7.82,(%) 婴儿 HBsAg + 伴有或不伴有 DNA可测,替比夫定组婴儿 (n = 135),P 0.001,出生时,出生后28周随访（灵敏性分析）,出生后28周随访（ITT分析*）,29.79%,9.63%,0%,7.95%,2.22%,13.8%,对照组婴儿 (n = 94),7/88,13/94,28/94,13/135,0/132,3/135,*The primary ITT analyses based on missing = failures,P =0.001,P =0.001,替比夫定明显减少母婴传播,安全性,母亲AE发生率两组相似（8.89% vs 5.32%, p=0.311）孕龄、产后出血、刨宫产例数两组没有统计学差异婴儿在7个月随访期间，接受替比夫定治疗的妇女分娩的婴儿发育正常且无先天畸形,GR Han, et al. Journal of Hepatology, Volume 55, Issue 6, December 2011, Pages 12151221,母亲安全性,*没有因为药物不良反应而终止治疗55 例产后4周停用Ltd，其中7例发生ALT 波动，DNA水平反弹至治疗前,婴儿安全性,23,妊娠第二孕期和第三孕期使用替比夫定预防HBV垂直传播,Han G et al. 47th EASL; Barcelona, Spain; April 18-22, 2012. Abst. 513.,出生时HBsAg阳性率,7个月月龄时HBsAg/HBV DNA阳性率,(24/200),(4/75),(8/92),(0/200),(28/92),(0/75),2T开始LdT治疗,3T开始LdT治疗,对照组,分娩前母亲HBV DNA水平：2T vs 3T vs 对照组（ 3.680.66 vs 3.870.73 vs 7.830.67 log10, P 7 log10 copies / mL,Study Design: Single-arm, Interventional Study,M-I HBV DNAHBV serologyLiver function,Birth defectsand SafetyM-I Blood test,Efficacy Results,None of the 202 infants acquired HBV infection for up to 4 years follow-upThe blocking of HBV perinatal transmission was 100%; all infants had effective HBsAb,Pregnant women (N=200) treated with telbivudine at the 2032 wk of gestation period were enrolled in this study,Head CircumferenceNo differences in infants born to telbivudine-treated mothers (Ref. China or WHO standards),Mean values of the head circumference in 202 infants in all age groups,Mean values of the height in 202 infants in all age groups,Mean values of the weight in 202 infants in all age groups,Body WeightNo differences in infants born to telbivudine-treated mothers (Ref. China and WHO standards),Serious Adverse Events,None of the serious adverse events (SAEs) were related to telbivudine exposure during their mothers pregnancy periodThe SAEs reported in the table is commonly observed in infants born in China,Safety Results,202例婴儿出生时无一例发生出生缺陷(2/202)在出生后长期随访中，出生缺陷率为0.99%(2/202)1例婴儿于1.5岁时发现先天性巨结肠，后进行手术治疗1例婴儿于2岁时发现动脉导管未闭，目前随访中，未治疗（2012年卫计委报告中国儿童出生缺陷率5.6%）在随访中18例儿童因各种疾病住院治疗 (8.9%) 本研究DDST (Denver developmental screening test)合格率为97.8%*, 中国儿童DDST合格率为92%,*Parents of 92 infants agreed for the Denver Developmental Screening Test (DDST),我院2007年12月至2015年3月总共分娩8374例围产儿出生缺陷率为0.824%(69/8374),(9/1823),(60/6551),2011年国家卫计委发布：中国围产儿出生缺陷率为0.88-1.53%（监测期限妊娠满28周-出生7天）,32,中国出生缺陷的状况,据卫生部中国出生缺陷防治报告(2012)统计，目前我国每年新生儿约为1600万人，出生缺陷发生率约为5.6%，全国每年新增出生缺陷数约90万例，并呈逐年上升趋势。其中，约35%的患儿在出生后死亡，40%的患儿出现终生残疾，不仅终身受到出生缺陷的困扰，还给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。中国出生缺陷防治形势十分严峻。,32,在 APR*中心注册的不同孕期暴露于 LAM, TDF 和其他抗病毒药治疗方案的出生缺陷率,*Data collected January 1, 1989 July 31, 2008; APR interim report issued December 2008,疾病预防控制中心登记出生缺陷率 = 2.72%,Brown R, et al., EASL 2009; Oral presentation #3.,替比夫定对E抗原阳性、HBV DNA高载量孕妇妊娠中晚期治疗能有效减少HBV母婴传播，并使孕期肝功能稳定替比夫定治疗孕妇的婴儿4年长期随访中，其生长发育及智能指标与正常儿童相符我们的研究支持对高危孕妇应用替比夫定安全有效,Conclusions,报告者：Anna. S.F.Lok, MD; 美国密歇根大学肝病学家、AASLD 乙型肝炎指南主要执笔者,2013年11月，AASLD乙型肝炎指南主要执笔者，美国著名肝病学家-密歇根大学Anna S,F.Lok教授在第64届美国肝病研究学会（AASLD）年会会议中做了慢性乙型肝炎育龄妇女管理相关报告，探讨了慢性HBV感染的育龄妇女所面临的种种困扰。指出当这些慢性HBV感染的育龄妇女准备建立家庭时，她们迫切渴望医护人员给予指导和安抚。,如何管理育龄期CHB患者？,慢性HBV感染育龄妇女和婴儿的随诊和管理,生育前的咨询、评估、制定生育计划孕期的监管孕妇产后随诊婴儿的动态管理和随访心理的关怀,生育前的咨询、评估、制定生育计划,评估能否妊娠家族史HBsAg(+)时间既往有无肝炎活动既往治疗情况目前肝功能、HBV-DNA的滴度配偶是否感染,妊娠期HBV感染的管理,孕前、第一孕期检测HBsAg, anti-HBc, anti-HBs,HBsAg, anti-HBc, anti-HBs阴性,孕妇接受疫苗注射,婴儿出生时接受疫苗,HBsAg阳性,检测HBV DNA定量HBeAg定量,妊娠期HBV感染的管理,HBsAg 阳性既往子女感染,否,监测,是,抗病毒治疗（LAM,LTD,TDF）,HBV DNA107 to 108 Copies/mL,HBV DNA106 Copies/mL,HBV DNA2*106IU/ml，与患者充分沟通、知情同意的基础上，可于妊娠第24-28周开始给予TDF、LdT或LAM（A1),建议于产后1-3个月停药，停药后可以母乳喂养（C2）。男性抗病毒治疗患者的生育问题：应用IFN- 治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育，目前尚无证据表明Nas治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育（C2）。,47,妊娠相关情况处理（2012亚太指南）,推荐10-1：对于育龄妇女，尚未怀孕者优先考虑选用基于干扰素的治疗(IA)，在干扰素治疗期间不宜怀孕。怀孕需要治疗的可以用妊娠B级口服药治疗(IIA)。 推荐10-2：为了防止母婴传播，对于HBV DNA2x106 IU/mL的妊娠妇女在妊娠晚期可以用替比夫定(IIA)治疗，替诺福韦也可作为选择之一(IIIA)。,2012版亚太肝病学会慢性乙型肝炎防治指南,慢性乙肝妊娠妇女的抗病毒药物,HBV 治疗和妊娠,孕龄妇女选择抗病毒治疗考虑的因素包括： 妊娠和哺乳的安全性 有效性 治疗时间和耐药性 治疗的原因维持母亲孕期肝功能稳定 阻断HBV母婴传播,思考的四个问题,用药指征 用药时间及疗程 停药问题 观察、随访,不同患者治疗几种情况,高病毒载量、免疫耐受期孕妇孕期发生慢乙肝活动慢性乙肝患者的妊娠慢性乙肝患者抗病毒治疗中妊娠,高病毒载量、免疫耐受期孕妇目的：降低婴儿感染指征：HBsAg、HBeAg双阳性、HBV DNA107 to 108 Copies/mL 家族史阳性 既往小孩感染 时间及疗程：妊娠28周抗病毒治疗母婴阻断 产后1个月后（1-3月）评估，停药 观察、随访1年,孕期慢性乙肝活动、HBV DNA106 Copies/mL目的：控制肝炎活动及阻断母婴传播指征：肝功能大于两倍正常值 胎儿