传出神经系统药物PPT课件

传出神经系统药物,1,传出神经系统药理概论,一、传出神经系统的解剖学分类 脑 CNS 脊髓 NS 传入N（感觉N） 外周 运动N（支配骨骼肌） 传出N 交感N 植物性N 支配心肌、 副交感N 平滑肌、腺体,2,二、传出神经系统的结构与功能突触（synapse) 上一级神经元与下一级神经元或神经元与效应器之间的接头。可分突触前膜、突触间隙、突触后膜 。运动神经不更换神经元，直接支配骨骼肌。植物神经分节前神经和节后神经。交感节前短，节后长副交感节前长，节后短三、传出神经系统的递质和受体递质细胞间传递信息的物质。传出神经系统的主要递质有乙酰胆碱（acetylcholine, Ach）和去甲肾上腺素（noradrenaline, NA）,3,四、传出神经按递质分类：1. 胆碱能神经：神经末梢释放的递质是Ach。 胆碱能神经包括：（1）运动神经（2）副交感神经的节前和节后纤维。（3）交感神经的节前纤维。（4）少数交感神经的节后纤维（支配汗腺、竖 毛肌、骨骼肌血管）。2. 肾上腺素能神经：神经末梢释放的递质是NA。 包括绝大多数交感神经的节后纤维。,4,五、传出神经系统递质合成与代谢Ach：合成： 胆碱乙酰化酶 乙酰辅酶A+胆碱Ach 消除： 胆碱酯酶 Ach乙酸+胆碱,5,NA：合成： 羟化酶 脱羧酶 羟化酶 酪氨酸 多巴 多巴胺（ DA） NA 消除： 80%被神经末梢再摄取（摄取1）部分进入囊泡储存，部分被线粒体单胺氧化酶（MAO）破坏。其余被非神经组织（心肌、平滑肌）摄取（摄取2）-被MAO、COMT（儿茶氧位甲基转移酶）破坏。六、传出神经系统受体：胆碱能受体：M和N（N1和N2）肾上腺素能受体：（1和2） 和（1和2） 七、传出神经系统受体的分布和效应1传出神经系统受体的分布：,6,心肌 心率、心力 输出量 血压 虹膜环状肌收缩 缩瞳 睫状肌收缩 近视 M-R 平滑肌 支气管收缩 通气量 呼吸困难 胃肠道平滑肌收缩 蠕动胆碱能-R 膀胱平滑肌收缩 排尿 血管平滑肌（次要） 舒张 腺体 分泌 交感神经节 N1-R 副交感神经节 N-R 肾上腺髓质分泌肾上腺素 N2-R 骨骼肌收缩,7,皮肤、黏膜、内脏血管收缩血压 1 -R 虹膜辐射肌收缩扩瞳 -R 胃肠和膀胱扩约肌收缩 腺体分泌手脚心汗腺、唾液腺 2 -R 突触前膜，起负反馈作用。肾上腺素-R 1-R 心肌：心率、心力 输出量 血压 支气管平滑肌舒张 -R 胃肠、膀胱平滑肌舒张 2-R 骨骼肌冠状动脉血管舒张 骨骼肌收缩 突触前膜，起正反馈作用。,8,八、传出神经系统效应产生的分子机制激动剂 1-R G蛋白介导 AC活化 cAMP 激活蛋白激酶 生物效应激动剂 1 -R G蛋白介导 磷脂酶C激活 磷脂酰肌醇 IP3（三磷酸肌醇） 引起胞内Ca2+ 平滑肌收缩 DAG（二酰基甘油） 激活蛋白激酶 产生效应激动剂 M-R 细胞内cGMP 产生效应激动剂 N2 -R 钠通道开放 钠离子内流 骨骼肌兴奋 收缩,9,九、传出神经系统药物的基本作用作用方式直接作用于受体影响递质包括递质的合成、转化、贮存和释放等。 十、传出神经系统药物分类 1拟似药拟胆碱药和拟肾上腺素药2拮抗药抗胆碱药和抗肾上腺素药,10,胆碱受体激动药,拟胆碱药是一类作用与Ach相似的药物。可分为胆碱受体激动药和抗胆碱酯酶药两类。一、M、N胆碱受体激动药乙酰胆碱、氨甲酰胆碱二、M胆碱受体激动药,11,一、M、N胆碱受体激动药,乙酰胆碱（acetylcholine, Ach）是胆碱能神经递质【药理作用】1M样作用 ：心率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和 胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体 分泌增加等。2N样作用 ：产生与兴奋全部植物神经节和运动神经相似 的作用。还能兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织，使之释放肾 上腺素。在胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经 占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能 神经占优势。结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋， 腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升 高。 Ach还激动运动神经终板上的N2胆碱受体，表现为骨 骼肌兴奋。过大剂量的Ach很易使神经节从兴奋转入抑制。,12,*中枢作用,中枢胆碱酯酶被抑制时，脑内Ach 兴奋不安、惊厥、昏迷、呼吸抑制、循环衰竭。二、M胆碱受体激动药,13,毛果芸香碱（pilocarpine, 匹鲁卡品）1、作用机制：直接激动M受体2、药理作用：对眼睛和腺体作用最明显。 眼睛：缩瞳 降低眼内压 调节痉挛 腺体：分泌增加 3、临床应用： 青光眼和虹膜炎丁公藤碱直接激动M受体，作为毛果芸香碱代用品,14,抗胆碱脂酶药,抗胆碱酯酶药 抑制胆碱酯酶 突触间隙Ach 表现M及N样作用。 抗胆碱酯酶药可分为两类：一类是易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等；另一类为持久性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。,15,一、易逆性抗胆碱酯酶药,1. 新斯的明（Neostigmine, Prostigmine）特点：不易透过BBB，无中枢作用，对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强。1、作用机制：可逆性抑制胆碱酯酶（ChE），使Ach大量堆积。2、药理作用： 产生M样和N样作用 对骨骼肌兴奋作用最强,16,其原因是：抑制ChE 直接激动骨骼肌N2 促进运动神经末梢释放Ach3、临床应用： 重症肌无力 腹胀气和尿潴留 阵发性室上性心动过速非去极化型肌松药过量中毒 4、不良反应： 副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等，其M样作可用阿托品对抗。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。,17,其它抗胆碱酯酶药,毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林（eserine），主要局部用于治疗青光眼。因易透过BBB 脑内Ach 治疗老年性痴呆。吡啶斯的明（pyridostigmine） 作用较新斯的明稍弱。主要用于治疗重症肌无力，因肌力改善作用维持较久，故适于晚上用药。安贝氯铵（ambenonium,酶抑宁mytelase）：抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用都较新斯的明强，作用持续时间也较长，可口服给药。加兰他敏（galanthamine）用于重症肌无力，但疗效较差，,18,二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,有机磷酸脂类（organophosphate）与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、马拉硫磷（malathion）、敌敌畏（DDVP）和内吸磷（E1059）等。有些毒性更大如塔朋（taben)、梭曼(soman), 用于战争。,19,1、毒性作用机制：与胆碱酯酶（ChE）结合，持续抑制ChE ,使体内Ach 大量堆积，产生一系列M样和N样症状2、中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜均可吸收。3、急性毒性： 轻症M样症状为主 中度中毒M样+N样症状 重毒中毒M样+N样+CNS症状,20,1M样症状（1）眼 ：瞳孔缩小、视力模糊者。（2）腺体 ：分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口 吐白沫，大汗淋漓。（3）呼吸系统 ：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加， 引起呼吸困难甚至肺水肿。（4）胃肠道： 由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯 类对胃肠道粘膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、 腹痛和腹泻等。（5）泌尿系统：由于膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。（6）心血管系统：M样作用可引起心率减慢和血压下 降， 但由于同时有N样作用，故有时也可引起血压 升高。,21,2N样症状 神经节兴奋（交感和副交感神经节N1受体都被 激动）。其症状在胃肠道、腺体、眼等方面， 以胆碱能神经占优势；因此结果和M样作用一 致。在心血管，则去甲肾上腺素能神经占优势， 故常表现为心收缩力加强、血压上升。 N2受体激动 表现为肌束颤动，常先自小肌肉 如眼睑。、颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身； 严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。,22,3中枢症状 有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐；进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。,23,三、ChE复活剂碘解磷定作用：使磷酰化ChE游离，恢复活性。与游离的有机磷酸酯结合，阻止它们继续抑制ChE。与ChE结合，减少有机磷酸酯与ChE结合。 该药T1/2=1小时，故应每小时反复给药。i.v, 氯磷定作用与碘解磷定相似，但副作用较小。i.v, i.m,24,四、有机磷酸酯类中毒的防治、预防：加强管理、急性中毒解救消除毒物使用解毒药及早足量使用阿托品同时使用ChE复活剂、慢性中毒的治疗,25,胆碱受体阻断药（I）M受体阻断药,一、M受体阻断药阿托品（Atropine）1、作用机制：竞争性拮抗Ach对M（M13）受体的激动作用，大剂量也可阻断N1受体。2、药理作用： 抑制腺体分泌（汗腺、唾液腺明显） 对眼睛的作用散瞳眼内压升高 调节麻痹,26, 松弛平滑肌（胃肠、膀胱胆管、输尿管、支气管） 心血管系统加快心率 改善传导 扩张血管 兴奋中枢：焦虑不安、多言、谵安、常致幻觉、定 向障碍、运动失调和惊厥。3、临床应用 解除平滑肌痉挛 麻醉前给药 眼科 缓慢型心律失常 休克 有机磷酸酯类中毒 4、不良反应 口干、便秘、乏汗、视力模糊、心悸、皮肤潮红，呼吸加快加深，出现谵安、幻觉、惊厥等。严重中毒时，可由中枢兴奋转入抑制，产生昏迷和呼吸麻痹等。,27,山莨菪碱（anisodamine) 作用与阿托品相似，稍弱，其特点是对中枢无明显作用，毒性低，对胃肠道和血管平滑肌解痉作用选择性较高，主要用于感染性休克和内脏平滑肌绞痛。东莨菪碱(scopolamine) 外周作用与阿托品相似，对眼和腺体作用较阿托品强，可用于晕动病、麻醉前给药及震颤麻痹的治疗。,28,二、M1受体阻断药： 哌仑西平（Pirenzepine)抑制胃酸分泌，用于治疗消化性溃疡。三、阿托品的合成代用品(一)、合成扩瞳药 后马托品（homatropine）和托吡卡胺（tropicamide） ：扩瞳作用与调节麻痹短暂，适用于一般眼科检查。特别是对于儿童。托吡卡胺的特点是起效快而持续时间最短。,29,(二)、合成解痉药 丙胺太林（普鲁本辛，propantheline bromide） 口服给药吸收较差，不易透过血脑屏障，很少发生中枢作用；对胃肠道平滑肌M胆碱受体作用较强，并能不同程度地减少胃液分泌。胃十二指肠溃疡、胃肠痉挛和妊娠呕吐等。胃复康（benactyzine hydrochloride） 口服较易吸收，解痉作用较明显，也有抑制胃液分泌作用。此外尚有安定作用。适用于兼有焦虑症的溃疡病、胃酸过多、肠蠕动亢进或膀胱刺激症状的患者。,30,胆碱受体阻断药（II）N1胆碱受体阻断药（神经节阻断药）,【药理作用】 N1胆碱受体阻断药（N1-cholinoceptor blocking drugs）能选择性地与神经节细胞的N1胆碱受体结合，竞争性地阻ACh与受体结合，使ACh 不能引起节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递，故也称神经节阻断药（ganglion blocking drugs）。,31,神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，它对效应器的具体效应则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。例如交感神经对血管的支配占优势，用神经节阻断药后，则使血管，特别是小动脉扩张，总外周阻力下降，加上静脉扩张，回心血量和心输出量减少，结果常使血压显著下降。又如在胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体则以副交感神经占优势，因此，用药后常出现便秘、扩瞳、口干和尿潴留等。,32,【临床应用】神经节阻断药在过去曾用于治疗高血压，但由于其作用过于广泛，副作用多，且其降压作用过强过快，故现已少用于治疗高血压，主要用于麻醉辅助药以发挥控制性降压作用。曾经应用的神经节阻断药有季铵类的六甲双铵（hexamethonium,C6）以及非季铵类的美加明（mecamylamine）和咪噻吩（trimethaphan）等。,33,胆碱受体阻断药（II）N2胆碱受体阻断药（骨骼肌松弛药）,一、除极化型肌松药作用机制：与N2受体结合，使骨骼肌持续去极化而松弛。特点：先有短暂的肌震颤 易产生快速耐受性 抗ChE药不能对抗此类药的肌松作用，反能加强 无神经节阻断作用肌松作用有2个时相。琥珀胆碱（司可林，Scoline）,34,1、药理作用： 松弛骨骼肌，作用维持5分钟2、体内过程： 在体内主要被血浆假性ChE快速水解，新斯的明可抑制假性ChE而加强和延长司可林的作用(故司可林中毒不可用新斯的明解救）。3、临床应用：短时手术或插管。4、不良反应：呼吸肌麻痹 肌梭损伤 高血钾 眼内压升高等。,35,二、非除极化型肌松药作用机制：与N2受体结合，竞争性阻断Ach对N2受体的激动，使骨骼肌松弛。特点：同类药物之间有相加作用 氨基甙类抗生能加强肌松作用 过量可用新斯的明抢救 有神经节阻断作用筒箭毒碱1、药理作用： 竞争性阻断N2受体，松弛骨骼肌； 神经节阻断； 促进组胺释放2、临床应用：目前已少用,36,肾上腺素受体激动剂（拟肾上腺素药）,一、作用于受体的拟肾上腺素药（一）、1和2受体激动药1、去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）作用机制：激动受体为主，对1受体也有较弱的激动作用。药理作用： 1、收缩血管（皮肤、黏膜、内脏血管） 2、兴奋心脏，作用较弱 3、升高血压,37,临床应用：1、休克 2、上消化道出血不良反应：1、局部组织缺血坏死 2、急性肾功能衰竭间羟胺（metaraminol,阿拉明，aramine）作用机制：除直接激动激动外，还能促进NA能神经末稍释放递质。药理作用：与NA相似，较弱、持久临床应用：取代NA用于某些休克早期,38,1受体激动药: 去氧肾上腺素、甲氧明二、作用于和受体的拟肾上腺素药1、肾上腺素（adrenaline,epinephrine）：口服无效。作用机制：激动和受体，敏感性 药理作用：兴奋-R（快、强、短） 皮肤粘膜内脏血管收缩 血压 兴奋1-R 心率、心力、心输出量兴奋2-R（慢、弱、持久） 骨骼肌血管和冠脉舒张 血压血压： 称“肾上腺素的后扩张”,39,血压 收缩压 收缩压低剂量 高剂量 舒张压 舒张压 扩张支气管（+ 2） 增强代谢（ 2） CNS：不易透过BBB，故仅有微弱的中 枢兴奋作用。,40,临床应用：（1）心脏骤停（2）过敏性休克（3）支气管哮喘（4）与局麻药配伍和局部止血麻黄碱1、与肾上腺素比较其特点是：作用机制除直接激动激动和受体外，还能促进NA能神经末稍释放递质。药理作用与肾上腺素相似但较弱，持久，性质稳定，口服有效。,41,中枢兴奋作用明显易产生快速耐受性2、临床应用：低血压状态、哮喘预防和轻症治疗、鼻塞等。多巴胺（dopamine）作用机制：激动、和多巴胺受体,敏感性：多巴胺受体药理作用：（1）兴奋心脏，作用较弱（2）肾和肠系膜血管舒张；皮肤粘膜血管收缩，,42,（3）血压（4）舒张肾血管，排钠利尿临床应用：（1）抗休克（2）急性肾功能衰竭三、作用于受体的拟肾上腺素药1. 1和2受体激动剂异丙肾上腺素作用机制：激动受体（1和2）药理作用：（1）兴奋心脏,43,（2）舒张血管 （3）血压 （4）舒张支气管 （5）增强代谢临床应用：（1）支气管哮喘 （2）房室传导阻滞 （3）心脏骤停2.1受体激动药:多巴酚丁胺,用于治疗心肌梗塞并发心力衰竭。3. 2受体激动药：沙丁胺醇（Salbutamol)、特布他林（Terbutaline)治疗哮喘,44,肾上腺素受体阻断药,、受体阻断药酚妥拉明（phentolamine）（短效类）、作用机制：阻断1和2受体2、药理作用：（1）、舒张血管阻断受体（可翻转Adr的升压作用）和直接作用,45,（2）兴奋心脏反射性兴奋和阻断突触前膜2受体，NA释放增加。（3）拟胆碱、组胺样作用 胃肠活动 ，胃酸 ，皮肤潮红。 3、临床应用：（1）外周血管痉挛性疾病（2）嗜铬细胞瘤的诊断和治疗（3）休克（4）心肌梗塞和心衰（5）静滴NA外漏酚苄明（长效类）、作用机制：阻断受体、药理作用：舒张血管,作用强大持久,46,3、临床应用：（1）外周血管痉挛性疾病（2）嗜铬细胞瘤的治疗（3）休克1受体阻断剂哌唑嗪2受体阻断剂育亨宾（萎必治）二、受体阻断药 作用机制：阻断受体 药理作用：（1）阻断受体作用,47, 抑制心脏 、反射性收缩血管 收缩支气管 、抑制脂肪分解 抑制肾素释放（2） 内在拟交感活性（3） 膜稳定作用（4） 其它：抑制血小板聚集，减少房水形成。、临床应用：（1） 心律失常（2） 心绞痛,48,（3）高血压 （4）甲状腺功能亢进（5）青光眼、不良反应：（1）胃肠道反应（2）急性心衰（3）诱发支气管哮喘,49,、分类 1A类 1B类 2A类 2B类 3类内在活性 - + - + 1阻断 + + + + +2阻断 + + - - +阻断 +1A类无内在活性的1、2受体阻断药。普萘洛尔（propranolol）体内过程：个体差异大药理作用：阻断1和2受体，没有内在拟交感活性。,50,临床应用：心律失常、心绞痛、高血压、 甲状腺功能亢进2A类无内在活性的1受体阻断药。阿替洛尔（atenolol）、美多洛尔(metoprolol选择性阻断1受体，对2受体作用弱，对呼吸道平滑肌作用弱。噻吗洛尔（1A类）、吲哚洛尔（1B类）、拉贝洛尔（3类）,51,局部麻醉药,局部麻醉药（local anaesthetics）是一类局部应用于神经末梢或神经干周围的药物，它们能暂时、完全和可逆性地阻断神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下，使局部痛觉暂时消失。对各类组织都无损伤性影响。,52,局麻作用及作用机制,局麻药作用于神经细胞膜Na+通道内侧，抑制Na+内流，阻止动作电位的产生