3_+骨科大手术后静脉血栓症预防++张先龙

骨科大手术后静脉血栓症预防现状及对策,张先龙上海交通大学附属第六人民医院上海市创伤骨科临床医学中心,深静脉血栓形成 (DVT)和肺栓塞 (PE),肺栓塞,迁移,栓子,血栓,Girardet al., Chest1999,2006年6月2007年6月我院肺科治疗肺栓塞患者8人，其中一名患者反复入院2次，患者平均年龄64.1岁，平均住院天数26.25天，人均治疗费用16798.7元,血栓后综合征（PTS）,PE,DVT,DVT及其严重的后果,Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82:423428.,致死性肺栓塞,主动脉弓,右 肺,主动脉根,栓 子,左 肺,肺动脉瓣,的病人在年内发生,PTS：血栓后综合征,VTE 通常无临床症状难于诊断,70%致死性PE通过尸检发现,1. Goldhaber SZ et al. Am J Med. 982;73:822826; 2. Sandler DA, et al. J Royal Soc Med. 1989;82:203205,80% DVT无临床症状,维柯氏三角（Virchows triad）,外伤或手术心脏瓣膜疾病或置换动脉粥样硬化留置导管,循环淤滞,高凝状态,内皮损伤,恶性肿瘤怀孕和围产期雌激素治疗炎症性肠道疾病脓毒血症易栓症,左心室功能不全不能活动或瘫痪静脉功能不全或静脉曲张肿瘤压迫静脉，肥胖或怀孕,Virchow R, ed. Gesammelte Abhandlungun zur Wissenschaftichen Medicin. Von Meidinger Sohn, Frankfurt, 1856.,内皮损伤,循环淤滞,高凝状态,骨科手术影响维柯氏三角三方面因素,骨科手术影响维柯氏三角三方面因素,骨科大手术者是VTE高危人群（ACCP 8th),骨科大手术后VTE发生率,无论有无其他危险因素下肢大手术是最VTE高危因素,TKR, total knee replacement,Geerts et al. Chest 2008,全髋关节置换术后VTE发生率,若无预防：DVT发生率 50%; 致死性PE发生率 2%预防: VTE 相对危险度下降6575%; 致死性PE发生率 0.2%,Geerts et al. Chest 2008,THR, total hip replacement,全膝关节置换术后VTE发生率,Geerts et al. Chest 2008,亚洲及中国骨科大手术VTE流行病学,60.0,76.5,84.0,57.0,11.3,6.0,2.7,19.1,% DVT发生率,35.5,普外科手术,THR,TKR,髋部骨折手术,0.0,64.3,45.0,40.0,6.9,50.0,36.0,亚洲国家研究,西方国家研究,亚州人术后DVT发生率与西方人一致,0,40,60,80,100,20,Geerts et al. Chest 2004; Leizorovicz et al. Int J Angiol 2004; Piovella et al. J Thromb Haemost 2005,亚洲人群骨科大手术DVT发生率,亚洲，多中心，流行病学研究未经预防情况下：THR、TKR和HFS患者中DVT发生率手术6-10天进行双侧静脉造影,THR：全髋关节置换术 TKR：全膝关节置换术HFS：髋部骨折手术,中国有3家中心参加,58.1%,25.6%,42.0%,总 DVT (%),中国骨科大手术后VTE发生率,吕厚山等，中华骨科杂志 1999;19:155-156.余楠生等，中国骨科 2005; 1: 44-48 邱贵兴等，中华骨科杂志 2006;26;819-822.陆芸等，中华骨科杂志 2007;27:693-698.,THR：全髋关节置换术TKR：全膝关节置换术,ENDORSE研究,在因急性病住院，研究VTE发生风险以及在存在风险的患者中采取预防措施的患者比例来自32个国家，68,000多例患者参与， 包括：印度巴基斯坦泰国孟加拉国根据ACCP 2004年指南进行VTE风险评估1,1. Geerts et al. Chest 2004,32个国家中存在VTE风险的患者,N= 68,183,Mean = 52%,各国存在VTE风险的患者比例相近,对VTE风险的外科患者采取预防措施的比例,Cohen et al. Lancet 2008,英美等西方国家对VTE预防比例明显高于亚洲国家,小 结,VTE是骨科大手术后常见并发症如未采取预防措施，亚洲骨科大手术后VTE的发生率与西方国家接近中国人群骨科大手术后VTE的发生率与西方国家接近在外科手术后采取VTE预防措施方面，亚洲国家与西方国家还存在一定的差距,因此骨科大手术后VTE预防越来越受到中国骨科领域关注,中国指南推荐骨科大手术后VTE预防,预防骨科大手术深静脉血栓形成指南（草案）（中国 2007年10月）,中华骨科杂志2007;27(10):790-792.,骨科大手术患者（包括髋、膝置换，髋部骨折手术）均为VTE极高危人群,流行病学调查证实亚洲骨科大手术患者具有很高的DVT 发生率,骨科大手术患者必需常规预防DVT,预防骨科大手术深静脉血栓形成指南（草案）,指南：VTE预防方法,预防方法基本预防物理预防：推荐与药物预防联合应用。 足底静脉泵、间歇充气加压装置及梯度压力弹力袜药物预防 普通肝素 低分子肝素 Xa因子抑制剂 间接Xa因子抑制剂（磺达肝癸钠） 直接Xa因子抑制剂（利伐沙班）,指南不推荐单独使用物理预防,预防骨科大手术深静脉血栓形成指南（草案）推荐：不建议单独使用物理预防措施单独应用物理预防措施适用于有合并凝血异常疾病、有高危出血风险患者,中华骨科杂志2007;27(10):790-792,现有VTE预防手段,注射给药 普通肝素，低分子肝素口服给药 维生素K拮抗剂（华法林），需要常规监测凝血功能机械方法:药物预防的辅助手段 足底静脉泵、间歇充气加压装置及梯度压力弹力袜,手术操作应轻巧 避免静脉内膜损伤规范下肢止血带的应用术后抬高患肢，防止深静脉回流障碍对患者进行预防静脉血栓知识教育鼓励患者勤翻身、早期功能锻炼、下床活动以及做深呼吸和咳嗽动作术中和术后补液 避免脱水而增加血液粘度建议患者改善生活方式：戒烟，控制血糖/血脂建议患者多饮水，并戒酒,基本预防措施,梯度压力弹力袜（GCS）,间歇充气加压装置（IPC）,足底加压泵（ VFP）,物理预防方法,传统抗凝药物预防VTE的问题,维生素K拮抗剂 (口服)疗效无法预知起效慢， 必须进行过渡治疗监测昂贵而不方便增加各种出血事件的风险肝素(注射)胃肠外给药，不适用于长期和/或家庭治疗有发生肝素诱导的血小板减少症(HIT)的危险低分子量肝素(注射)皮下注射给药具有发生HIT危险剂量复杂(mg/kg bid),Ansellet al.,Chest 2004; Hirshet al.,Chest 2004,理想抗凝药 物的特征,Ansell et al., Chest 2004; Hirsh et al., Chest 2004,药物预防方法,普通肝素需监测APTT。并调整剂量需监测血小板计数，可能会造成HIT长期应用肝素可能会导致骨质疏松低分子肝素速碧林等根据体重调整剂量，皮下注射使用方便严重出血并发症较少，较安全一般无需常规监测维生素 K 拮抗剂华法令价廉，用于DVT的长期预防需常规监测INR值易受许多药物及富含维生素K食物的影响,Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠高度选择性X因子间接抑制剂较依诺肝素更显著降低骨科大手术后VTE发生率安全性优良其他新型抗凝药物,药物预防的安全性和有效性如何？,低分子肝素 速碧林,世界首创的低分子肝素1986: 速碧林全球上市1992: 骨科手术预防的适应症得到批准1995:速碧林在中国上市临床应用经验丰富有效、安全地预防骨科大手术后VTE的发生,每日一次速碧林预防TKA患者VTE的疗效优于器械预防措施,术后各类深静脉血栓发生率（）,P0.01,P0.005,P0.005,Blanchard J, Meuwly JY, Leyvraz PF, et al. Prevention of deep-vein thrombosis after total knee replacement. J Bone Joint Surg 1999;81-B:654-659,每日一次速碧林预防TKA患者VTE的安全性良好,NS：无意义,Blanchard J, Meuwly JY, Leyvraz PF, et al. Prevention of deep-vein thrombosis after total knee replacement. J Bone Joint Surg 1999;81-B:654-659,每日一次速碧林预防THR患者VTE的安全耐受性与普通肝素相似或更优,NS：无意义,Leyvraz PF, Bachmann F, Hoek J, et al. Prevention od deep vein thrombosis after hip replacement: randomized comparison between unfractionated heparin and low molecular weight heparin. BMJ 1991;303:543-548,第一个Xa因子抑制剂开创抗凝药物新一代,第一个选择性Xa因子抑制剂 安卓,第一个选择性Xa因子抑制剂2001年，安卓（磺达肝癸钠）被批准用于骨科大手术后的VTE预防，在世界范围内已经拥有了广泛的临床应用经验2008年，安卓在中国上市进一步降低骨科大手术后VTE的发生与血小板无相互作用，临床无显著HIT风险使用方便，一日一次，无需根据体重调整剂量,安卓不是低分子肝素安卓是化学合成新一代抗凝药物,单一化学体无病源体污染风险各批生产的成品保证一致性,Herbert et al. Cardiovasc Drug Rev 1997;15:1-26 van Boeckel et al. Angew Chem Int Ed Engl 1993;32: 1671-90 Comp PC. Pharmacotherapy. 2003;23:772-787.,IIa,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶 (AT),Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.,*安卓 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子,安卓 作用机理安卓与AT III结合作用于Xa因子，可循环利用,Xa,循环利用,Xa,含有高亲合力戊糖结构的多糖(18糖),ATIII,安卓纯粹的高亲和力的戊糖结构只作用于Xa因子,不含高亲和力戊糖结构的多糖,作用于Xa，起抗凝作用1,4,作用于Xa和IIa，起抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险2,治疗剂量几乎无抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险3,1.Turpie AGG, et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25. 2.Lane DA Biochem J 1984;218:725323.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4. Olson ST, et al. J. Biol. Chem. 1992; 267:1252812538,安卓选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控,安卓是高亲和力的戊糖结构，仅特异性结合ATIII，选择性抑制Xa因子，不与IIa因子、血小板、蛋白等作用。药代动力学具有可预见性，抗凝作用更容易掌控。,安卓显著减少骨科大手术后DVT/PE的发生,观察到的出血发生率：安卓1.5%，LMWH 1.5% (p=NS），UFH 4.2% (p=0.021)观察到的住院病人全因死亡率：安卓为0.6%，显著低于LMWH 1.1% (p0.001) 和UFH 2.2% (p0.001),Shorr AF, et al. Thromb Res 2007; 212: 17-24.,* 与所有其它对照药物相比 p0.0001,观察性队列研究中，使用安卓的患者症状性DVT/PE的发生率显著优于其它药物,安卓预防骨科大手术后DVT/PE疗效优于依诺肝素,N=2,703*,N=2,628*,RRR:50%,荟萃分析N=7,344,*可用于评估的病人数基于四项比较安卓2.5mg和依诺肝素（根据欧洲说明书自术前开始40mg每日一次，或根据美国说明书自术后开始30mg每日两次）,50%DVT+PEP0.001,Turpie AGG, et al. Arch Intern Med 2002; 162: 1833-40 (Table 5),观察性队列研究中，使用安卓的患者症状性DVT/PE的发生率显著优于其它药物荟萃分析：安卓用于骨科大手术后患者，DVT/PE发生率比依诺肝素降低50%与LMWH相比，安卓预防骨科大手术DVT/PE不增加出血风险,注射用药，保证疗效,起效迅速，生物利用度高。注射药品不受呕吐或者禁食的影响，而且不和食物反应。围手术期VTE高发期是术后624小时。与口服药不同，即使是对于术后需要12小时甚至24小时禁食的患者，以及由于麻醉而有呕吐副反应患者，安卓仍然能够保证及时用药（术后6小时即可用药）。,HIT的作用机理,IgG,Heparin,PF4,Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7,血小板与HIT抗体的相互作用,血小板减少症 血栓,HIT抗体,磺达肝癸钠是特异性结合AT III, 选择性作用于Xa。它不会象普通肝素和低分子肝素那样与PF4结合形成HIT抗体, 因此不会与血小板作用产生HIT。至今临床上无确诊的由磺达肝癸钠引起的HIT的病例报告。ACCP8指南推荐磺达肝癸钠用于已经出现HIT病人的替代抗凝治疗（2C）1,1. J Hirsh Chest 2008;133;71S-105S,安卓的用法用量,2.5mg 一日一次皮下注射无需根据体重调整剂量不需 aPTT 监测,选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控显著减少骨科大手术后DVT/PE的发生与血小板无相互作用，临床上无显著HIT风险一日一次，无需根据体重调整剂量,安卓,具体预防方案,基本预防 + 物理预防 + 药物预防,具体预防方案,手术前12小时给予一次或术后1224小时