多囊卵巢综合征

成都市第二人民医院内分泌科 *,临床诊断和治疗,前 言,多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育龄女性最常见的内分泌紊乱性疾病, 是引起不排卵性不孕的主要原因在我国有着庞大的患者群PCOS临床表现异质性，不但严重影响患者的生殖功能，而且远期并发症如子宫内膜癌发病率增加，相关的代谢失调包括高雄激素血症、胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病危险也增加PCOS至今病因尚不明确,本病首先于1935年由Stein-Leventhal提出一组表现为闭经、肥胖、多毛、不孕和双侧卵巢呈多囊性增大的综合征，称之为Stein-Leventhal综合征从60年代改称之为PCOS,前 言,PCOS占生育年龄妇女的510 ，占无排卵性不孕症患者的3060，高发年龄是1631岁（约占90以上）我国尚缺少全国性、大样本、多中心的研究结果,PCOS的流行病学,遗传因素：PCOS有家族聚集现象，被推测为一种多基因病，目前的候选基因研究涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等环境因素：宫内高雄激素、抗癫痫药物、地域、营养和生活方式等，可能是PCOS的危险因素、易患因素或高危因素，尚需进行流行病学调查后，完善环境与PCOS关系的认识,PCOS的确切病因尚不清楚,PCOS的病因,主要特点：异质性、终身性、进行性,PCOS的病理生理学,Franks, S.et al, Int J Obes. 2008,32:10351041,PCOS的病理生理学,Chang RJ , Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007, 3: 688695,高雄激素、高雌激素、黄体生成素增加、卵泡刺激素降低、高胰岛素,PCOS的诊断标准,疑似PCOS月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件另外,再符合下列2项中的一项,即可诊断为PCOS：a)高雄激素的临床表现或高雄激素血症b) 超声表现为PCO确定诊断具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病（先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等）和引起排卵异常的疾病（高泌乳素血症，卵巢早衰和垂体或下丘脑性闭经，甲状腺功能异常等）才能确定诊断。,标准的判断,月经稀发或闭经：判断标准：初潮23年不能建立规律月经；闭经（停经时间超过3个以往月经周期或6个月）；月经稀发，即周期35 d及每年3个月不排卵者月经规律并不能作为判断有排卵的证据基础体温（BBT）、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法有助于判断是否有排卵,雄激素水平升高的临床表现：痤疮（复发性痤疮，常位于额、双颊、鼻及下颌等部位）多毛（上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发）雄激素水平升高的生化指标：总睾酮、游离睾酮指数或游离睾酮高于实验室参考正常值(月经周期的第35天检查，包括睾酮、雌二醇、催乳素、LH和FSH。同时检查游离睾酮、雌酮和胰岛素水平。如果月经周期不规则，不能确定抽血时间的时候，先做一个B超，可在B超检查没有见到优势卵泡，也就是最大卵泡直径小于10mm的时候，抽血检查),标准的判断,FerrimanGallwey多毛评分,多囊卵巢（PCO）诊断标准：一侧或双侧卵巢中直径29 mm的卵泡12个和（或）卵巢体积10 ml,标准的判断,PCO的检查超声检查前应停用口服避孕药至少1个月,在月经规则患者中应选择在月经周期第3天第5天检查稀发排卵患者若有卵泡直径10mm或有黄体出现,应在下个周期进行复查无性生活者,可选择经直肠超声检查,其他患者选择经阴道超声检查卵巢体积计算（ml）：0.5X长（cm）X宽（cm）X厚（cm）,PCOS的治疗目的,有生育要求：促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠无生育要求：近期目标为调节月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重；远期目标为预防糖尿病、心血管疾病，保护子宫内膜，预防子宫内膜癌,PCOS的治疗措施,一般治疗高雄激素血症的治疗胰岛素抵抗的治疗建立规律的月经周期促排卵治疗手术治疗辅助生育技术,PCOS的一般治疗,PCOS患者无论是否有生育要求 首先均应进行生活方式调整，戒烟、戒酒肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼，降低全部体重的5或更多，就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗减轻体重至正常范围，可以改善胰岛素抵抗，阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂和心血管疾病等代谢综合征,对于BMI24的PCOS患者，体重减轻大于5，会有20以上的患者恢复排卵；体重减轻大于10，会有50以上的恢复排卵，流产率由75%减到25%；体重减轻大于15，有报告显示最高达到90的患者恢复正常排卵。,PCOS的一般治疗,PCOS的抗高雄治疗,高雄的治疗主要针对多毛、痤疮严重的PCOS患者当存在高雄血症时： -无生育要求，采用抗高雄治疗 -有生育要求，先抗高雄治疗，再治疗不孕症（提高促排卵效果）各种短效口服避孕药，复方醋酸环丙孕酮（达英-35）为首选通常，痤疮需治疗3个月，多毛需治疗6个月，停药后高雄的症状将恢复,达因-35成分：2mg醋酸环丙孕酮(CPA)和35g乙炔雌二醇(EE),达因-35作用机制：EE升高 SHBG，以降低游离睾酮水平； CPA抑制P450c17 /17、20裂解酶活性，减少雄激素合成并在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用；抑制下丘脑-垂体LH分泌，降低卵泡膜细胞雄激素生成,PCOS的抗高雄治疗,达英-35用法：自然月经或黄体酮撤退出性血的第15天服用，每日1片，连续服用21d。停药7d后重新开始用药。至少36个月，可重复使用。,PCOS胰岛素抵抗的治疗,二甲双胍适应症：辅助用药，合并IGT 或代谢综合征且单纯生活方式调整无效的PCOS 患者。预防糖尿病和PCOS 患者在接受体外受孕治疗中卵巢过度刺激综合征( OHSS) 的发生。机制：增加胰岛素的敏感性,改善血管炎症、脂质代谢等动脉粥样硬化危险因素，并对子宫内膜功能、高雄激素血症、月经周期及排卵功能均有改善作用。存在高雄激素血症和胰岛素抵抗时，先采用达英-35和二甲双胍纠正内分泌紊乱将会提高促排卵药物的促排卵效果。常规用法：500 mg，每日23次，治疗时每36个月复诊，了解月经和排卵恢复情况。如果月经不恢复，仍须加用孕激素调经。,PCOS的治疗：调整月经周期,PCOS患者的月经不规律可以表现为月经周期不规律、月经稀发、量少或闭经。如果患者无生育要求，可采用补充激素的方式建立规律的月经周期，可以保护子宫内膜，减少子宫内膜癌的发生。,PCOS的治疗：调整月经周期,口服避孕药种类：各种短效口服避孕药作用机制：避孕药中的孕激素，可使子宫内膜转换，从而减少子宫内膜癌的发生常规用法：在自然月经或撤退出血的第15天服用，每日1片，连续服用21日。停药约5 d开始撤退性出血，撤退出血第5天重新开始用药。或停药7 d后重复启用。至少36个月，可重复使用。,PCOS的治疗：调整月经周期,优点：可纠正高雄激素血症，改善雄激素水平升高的临床表现；同时可有效避孕，周期性撤退性出血还可改善宫内膜状态，预防子宫内膜癌的发生注意事项：PCOS患者是特殊人群，常常存在糖、脂代谢紊乱，用药期间应监测血糖、血脂变化；青春期女孩应进行充分的知情同意；服药前需排除口服避孕药的禁忌证。,PCOS的治疗：调整月经周期,孕激素适应症：对无明显高雄激素的临床和实验室表现，且无明显胰岛素抵抗的无排卵患者，可单独采用定期孕激素治疗，以周期性撤退性出血改善宫内膜状态。种类：安宫黄体酮（medroxyprogesterone ，MPA）、微粉化孕酮(micronized progesterone，其他名称：琪宁）、地屈孕酮（其他名称：达芙通） 、黄体酮等。,常规用法：在月经周期后半期MPA 6 mg/d，或琪宁200 mg/d，或地屈孕酮1020 mg/d，每月10 d，至少每两个月撤退出血1次；撤退出血可以肌内注射黄体酮57 d，如长期应用仍需肌内注射10 d以上才能保护子宫内膜。优点： （1）调整月经周期，保护子宫内膜，预防子宫内膜癌的发生；（2）可能通过减慢黄体生成素（LH）脉冲分泌频率，在一定程度上降低雄激素水平；（3）适用于无严重高雄激素血症和代谢紊乱的患者。,PCOS的治疗：调整月经周期,PCOS的促排卵治疗,仅适用于有生育要求者为提高受孕的成功率，在促排卵之前往往先治疗高雄血症和胰岛素抵抗，使血睾酮、LH和胰岛素水平恢复至正常，增大的卵巢恢复正常卵泡数减少,PCOS的促排卵治疗,一线促排卵治疗枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate, CC）机制：雌激素受体拮抗剂，竞争结合下丘脑、垂体的雌激素受体，解除雌激素对下丘脑-垂体-卵巢轴的抑制，促进卵泡的发育。用法：从自然月经或撤退（黄体酮20 mg，每日1次，肌内注射 3 d）出血的第5天开始，50 mg/d，共5 d，如无排卵则每周期增加50 mg/d直至150 mg/d。枸橼酸氯米芬具有弱的抗雌激素作用，可影响宫颈黏液，精子不宜生存与穿透；还可影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利于胚胎着床，可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素。疗效判断：测试和记录BBT，但为防止过多卵泡生长或观察确切疗效也可采用经阴道或直肠B超监测卵泡发育。,PCOS的促排卵治疗,二线促排卵治疗（1）促性腺激素：种类：人绝经期促性腺激素（hMG）、高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组FSH（r-FSH）适应症：耐枸橼酸氯米芬的无排卵不孕患者（已除外其他不孕原因）禁忌证：血FSH水平升高，提示卵巢性无排卵；无监测卵泡发育和排卵技术条件的医院。（2）腹腔镜下卵巢打孔术（laparoscopic ovarian drilling，LOD）：适应症：枸橼酸氯米芬抵抗、因其他疾