抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药Anticholinesterase drugs and cholinesterase reactivator

抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,Anticholinesterase drugs and cholinesterase reactivator,赣南医学院药理学教研室 何蔚,掌握： 1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗 2.新斯的明的药理作用及临床应用熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点,教学要求,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,（真性胆碱酯酶）,乙酰胆碱酯酶,（假性胆碱酯酶）,丁酰胆碱酯酶,主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的皱摺中聚集较多；也存在于胆碱能神经元内和红细胞中。此酶特异性较高，对Ach作用最强，一个酶分子在1min内可水解6105分子Ach。,在肝脏中合成，存在于血浆、肝、肾、肠中。对Ach的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。,酯解部位含有一个由丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和一个由组氨酸咪唑环构成的碱性作用点，两者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合,AChE蛋白分子表面活性中心有两个能与ACh结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。,一、AChE的分子组成,ACh与AChE结合，形成复合物；ACh的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸羟基上，生成乙酰化AChE；乙酰化AChE迅速水解，分离出乙酸，并使AChE游离，使酶的活性恢复。,二、AChE水解ACh的过程：,第二节 抗胆碱酯酶药,Anticholinesterase drugs,一、易逆性抗胆碱酯酶药,(一) 作用机制：,其结构中的季铵阳离头以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位结合，同时其分子中的羰基碳与酶的酯解部位丝氨酸羟基形成共价键结，合，生成胆碱酯酶和易逆性抗胆碱酯酶药的复合物。属易逆性，然后复合物又裂解生成的胆碱酯酶，酶的活性得以恢复；但水解速度较乙酰化胆碱酯酶的水解速度为慢。,（二）易逆性抗胆碱酯酶药一般特性,1、药理作用：,主要表现在对眼、骨骼肌、腺体、胃肠道和泌尿 道平滑肌以及心血管系统等的作用。,缩瞳、调节痉挛、降低眼内压,1）眼：,2）胃肠道：,胃收缩，胃酸分泌 食管蠕动， 张力增加 小肠、大肠(尤其结肠)活动 ，肠内容排出 ,3）骨骼肌神经肌肉接头,治疗剂量: 骨骼肌收缩力增强大剂量: 肌纤维震颤、肌束震颤、肌张力下降。,4）腺体和平滑肌作用,增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）收缩细支气管收缩输尿管平滑肌,5）心血管系统 对心血管的影响较胆碱激动剂弱 作用机制：兴奋神经节、效应器ACh受体 效应：负性频率、负性传导、负性肌力作用、心输出量下降,2、临床应用:重症肌无力腹气胀和尿潴留青光眼竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒阿尔茨海默病（AD）,(三)常用的易逆性抗胆碱酯酶药,1、新斯的明（neostigmine）,对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强,对胃肠道和膀胱平滑肌的作用,对腺体、眼、支气管平滑肌以及心血管系统等的作用较弱。,骨骼肌神经肌肉接头（作用最强）,抑制神经肌肉接头的AChE；直接激动骨骼肌运动终板上的NN受体；促进运动神经末梢释放ACh。,1）药理作用,重症肌无力腹气胀和尿潴留阵发性室上性心动过速竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒,2) 临床应用:,副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等，其M样作可用阿托品对抗。禁用于机械性肠梗阻、泌尿道梗阻和支气管哮喘患者。,3) 不良反应和禁忌症：,2、毒扁豆碱(physostigmine， eserine 依色林),为叔胺类化合物。易通过粘膜吸收。口服及注射都易吸收，易于透过血脑屏障。可逆性抑制胆碱酯酶的作用，吸收后在外周出现拟胆碱作用。对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹。主要局部用于治疗青光眼，能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等。由于收缩睫状肌的作用较强，可引起头痛。滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔后吸收，引起中毒。,3、依酚氯胺 (edrophonium),抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强显效快，维持时间短,特点,用途,诊断重症肌无力鉴别重症肌无力治疗过程中的用量,作用与新斯的明相似，但较持久. 用途重症肌无力症的治疗，尤其是不能耐受斯的明或毒扁豆碱等的患者.,4、安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁),特点：作用时间较长 用途：无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者,5、地美溴铵（ demecarium bromide）,特点: 起效缓慢，作用时间较长用途 重症肌无力麻痹性肠梗阻和术后尿潴留,6、吡斯的明（pyridostigmine）,二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,（一）中毒机制,(1)急性中毒,（二）中毒表现,轻度中毒：以M样作用为主,中度中毒：可以同时出现M样和N样作用,严重中毒：除M样和N样作用以外，还有严重的中枢神经系统症状,(1)急性中毒. 胆碱能神经突触（M样症状）：眼：瞳孔缩小，睫状肌痉挛所致眼眉疼痛。腺体：汗腺和唾液腺分泌增加引起出汗和流涎，严重者表现为大汗淋漓和口吐白沫。呼吸道症状：胸腔紧缩感及呼吸困难。胃肠道症状：恶心、呕吐、腹痛和腹泻，严重者可致大便失禁。泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩引起小便失禁。心血管系统：表现为心率减慢和血压下降。,. 胆碱能神经肌肉接头（N样症状）： 表现为肌无力，不自主肌束颤动，并可导致肌肉麻痹。. 中枢神经系统症状： 表现为先兴奋后抑制。(2)慢性中毒： 表现为血中AChE活性持续明显下降，临床体征为神经衰弱症候群、腹胀、多汗等。,(1)预防：(2)急性中毒的治疗：迅速清除毒物以免继续吸收；尽快使用解毒药M受体阻断药阿托品和胆碱酯酶复活药解磷定,（三）中毒防治,三、胆碱酯酶复活药,是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类化合物。,1、胆碱酯酶复活药解毒作用机制,恢复胆碱酯酶的活性：带正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子结合，=N-O趋向磷酰化AChE的磷原子，与磷酰基形成共价键结合，形成磷酰化AChE和解磷定复合物，后者裂解为磷酰化解磷定，AChE游离出来，恢复胆碱酯酶的活性。,直接解毒：与体内游离的有机磷酸酯类结合，保护未被结合的胆碱酯酶。,3、不良反应：,解磷定对N样作用的症状减轻明显，对中枢昏迷也有一定疗效，但是，其对M样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。,治疗剂量解磷定毒性较小；剂量较大时其本身也可以抑制胆碱酯酶，使神经肌肉传导阻断。,2、临床应用：,迅速解除有机磷酸酯类中毒时的M样症状，缓解呼吸道和胃肠道平滑肌的兴奋性；也能解除一部分中枢神经系统中毒症状，使昏迷病人苏醒。大剂量阿托品还具阻断神经节的Nn作用，从而对抗有机磷酸酯类的兴奋神经节的作用。但阿托品对Nm受体无效，因此不能制止骨骼肌震颤，对中毒晚期的呼吸肌麻痹也无效，也无复活胆碱酯酶作用，疗效不易巩固。因此须与胆碱酯酶复活药合用，对中度和重度中毒病例，更须如