病毒性肝炎示教材料PPT课件

感染科实习重点内容系列知识讲座 :病毒性肝炎肝炎病毒特性比 较Virus HAV HBV HCV HDV HEV Family 小 RNA 嗜肝 DNA 黄病毒科 Genus 肝病毒 正嗜肝 DNA 丙型肝炎 戊肝Particle size 27nm 42nm 50nm 35-37nm 32nm Envelope 无 有 有 有 无Genome structure 正 RNA 双 链环 状 DNA 单 正 RNA 单负 RNA 单 正 RNAGenome length 7.5kb 3.2kb 9.6kb 1.7 7.2ORF 1 4 1 5 3Genotype 6 8 6 3 4Transmission 消化道 肠 道外 肠 道外 肠 道外 消化道Incubation period 15-50 40-160 14-180 40-180 15-64Onset 急 慢 慢 急 急Chronicity No Yes Yes Yes NoVaccine Yes Yes No Yes YesHCC No Yes Yes Yes No甲肝和戊肝临床特点p 急性黄疸型肝炎：潜伏期为 2-6周黄疸前期（ 57 天）：乏力；消化道症状；发热；血清病样表现；黄疸期（ 26W) ：黄疸；肝脾肿大，触痛；肝功异常： ALT升高， BIL升高恢复期（ 2W4M) ：黄疸消退；症状消失；肝功恢复正常 典型病例的四大特征：发然、黄疸、较重的消化道症状；高 ALT(1000 U/L) 戊肝：易引起胆汁淤积和重型肝炎（尤其是老年人和孕妇），病死率较高 p 急性无黄疸型肝炎： 无黄疸；症状轻戊肝与甲肝临床特点比较甲肝 戊肝成人感染率 低 高儿童感染率 高 低淤胆型肝炎 少见 多见病情恢复 快 慢孕 妇 及老年感染 不易发生重型肝炎，病死率较低易发生重型肝炎 ,病死率高预 防型疫苗 有 ,已上市 有 ,还未上市患病后免疫力 持久 有一定的免疫力慢性乙型肝炎的难治性 病毒因素 cccDNA 高病毒载量（ HBeAg？） 病毒变异：免疫逃逸 肝外器官复制 机体因素 免疫耐受：抗原递呈细胞功能，调节 T细胞，T细胞功能耗竭（ PD-1），活化诱导的死亡 病毒特异性细胞毒 T细胞 细胞因子HBeAg阳性 HBeAg阴性ALTHBV-DNA正常 /轻度慢性乙肝中 /重度慢性乙肝 正常 /轻度慢性乙肝无活动的携带者状态HBeAg阴性的慢性乙肝HBeAg阳性的慢性乙肝免疫耐受阶段 低病毒复制阶段 再激活阶段肝硬化 无活动的肝硬化免疫清除阶段 自然史中 /重度慢性乙肝肝硬化HBeAg 血清 转换4*肝硬化 HCC HBeAg(+) 肝炎HBV-DNA 2x106-7 IU/ml5%215*3*HBsAg 清除 1.2*非活 动 性携 带 者 9095%2x104-5 IU/ml缓 解1.5*HBeAg() 肝炎HBV-DNA 2x103-4 IU/mlLiaw 362:2089慢性乙型肝炎的治疗药物慢性乙型肝炎的治疗药物通用名通用名 商品名商品名 生产商生产商 上市时间上市时间重组 干扰素 -2b 甘乐能 Schering Corporation 1992拉米夫定 贺普丁 GlaxoSmithKline 1999阿德福韦酯 贺维力 Gilead Sciences 2005聚乙二醇化干扰素 -2a 派罗欣 Hoffmann La-Roche Inc. 2005恩替卡韦 博路定 Bristol-Myers Squibb 2006聚乙二醇化干扰素 -2b 佩乐能 Schering-Plough 2007替比夫定 素 比伏 Idenix/Novartis 2007替诺福韦 Viread Gilead Sciences 2008HBV DNA减少的中位数 (Log)（治疗 48-52 weeks)HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121HBV DNA低于 检测下限的比例(300-400 拷贝 /mL, 阿德福韦 治疗者为 1000拷贝 /mL )HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121血清学 转换的比例HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121Percent of patients with serological responsesHEPATOLOGY 2009;49: S112-S121复旦大学附属华山医院初治患者基因型耐药发生率对阿德福韦的基因型耐药率 3HBeAg(-) 患者患者0 311 18290204060801001 2 3 4 5Year of treatment耐药发生累积可能性(%)对拉米夫定的基因型耐药率 2HBeAg(+) 患者患者23465571 650204060801001 2 3 4 5耐药发生率(%)Year of treatment1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91). HBeAg(+)和和 (-) 患者患者恩替卡韦的基因型耐药率 10204060801001 2 3 4Year of treatment耐药发生累积可能性(%)20,000 IU/mLHBV DNA20,000 IU/mL HBV DNA2,000IU/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBeAg(-)CHB患者HBV DNA 104cp/mLHBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000 IU/mLALT2ULN或 ALT 2ULN，或年龄 40岁且 ALT接近ULN的患者，建议进行肝活检*ALTULN， 或ALT正常但年龄 35-40岁，证实有组织学病变和 /或血清ALTULN且肝组织活检或有效的非创伤性指标MetavirA2F2ALT2ULN或 ALT2,000 IU/mLHBV DNA2,000 IU/mL需要长期治疗HBV DNA2ULN和 ALT正常或小幅升高且 HBV DNA2,000 IU/mL治疗终点HBsAg转阴失代偿性肝硬化患者HBV DNA(+)ALT正常 /升高不可随意停药尽早抗病毒治疗，同时等待肝移植HBV DNA(+)需长程治疗即使 HBV DNA水平不高，也要抗病毒不管 HBV DNA 水平需终身治疗，等待肝移植1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)： 348 357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.00123选择什么药物进行治疗？24核苷 初治患者 治疗 药物 推荐指南 有关如何治疗初治患者的关键性推荐APASL (2008)2 可以给予： ADV； ETV、 LdT、 LVD、 (peg)IFN- 也可使用 Thymosin -1HBV Keeffe诊疗规范 (2008)4 ETV、 TDF和 pegIFN- 可以作为一线药物考虑 如果 HBV DNA较高， 以及 /或者 ALT正常，首先 ETV或 TDF。 LVD和 LdT不作为一线药物EASL (2009)3 聚乙二醇干扰素 和核苷类似物的 有限疗程治疗 以及核苷类似物的长期治疗 长期治疗： 高耐药屏障的强效 NA（ ETV或 TDF）AASLD (2009)1 初治首选 pegIFN- TDF或 ETV （ 不推荐首选 LVD、 ADV和 LdT） 经（ peg） IFN治疗未产生应答的患者可以考虑再给予 NA治疗NA,核苷类似物1. Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:50739.2. Liaw Y-F, Leung N, Kao J-H, et al. Hepatol Int. 2008. DOI: 10.1007/s12072-008-9080-3.3. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2009;50. In press.4. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.021.25肝硬化患者抗病毒药物推荐2005中国指南2008APASL2008 Keeffe诊疗规范2009EASL2009AASLD代偿性肝硬化患者LVD/ADV干扰素应用宜谨慎 ETV,TDF,如 HBV DNA2,000 IU/mL，倾向联合治疗TDF， ETV因长期治疗首选TDF或 ETV， LVD和LdT因耐药高不被列为首选失代偿性肝硬化患者干扰素禁忌可给予 LVD，一旦耐药及时加用其他 NUC推荐 LVD，但ETV， LdT作为强效药物，也被推荐优先选择LVD/ETV+TDFTDF， ETV首选 TDF/ETV单药或者LVD/LdT+ADV/TDF1慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)： 348 357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.00126何时停止治疗？27何时停止 IFN治疗指南 有关何时停止 IFN治疗的关键性推荐APASL (2008) HBeAg(+): 46个月 (IFN-); 6个月 (pegIFN-) HBeAg(-): 12个月 (IFN-); 12个月 (pegIFN-)HBV Keeffe诊疗规范(2008) HBeAg(+): 出现血清转换， HBV DNA达到测不出水平之后 12个月，或者血清转换后 6个月， HBV DNA可测出，但水平保持稳定 HBeAg(-): 尚不清楚，不过长期疗程治疗（ 12个月）可能比短期治疗(4-6个月 )更好EASL (2009) 48周 (pegIFN-) HBeAg +/-AASLD (2009) HBeAg(+): 16周 (标准 IFN-)； 48周 (pegIFN-) HBeAg(-): 48周 (标准 IFN- 或 pegIFN-)28何时停止 NA治疗指南 有关何时停止 NA治疗的关键性推荐APASL (2008) HBeAg(+): HBV DNA转阴并且 至少有间隔 6个月的 2次独立检查显示 HBeAg血清转换 HBeAg(-): 至少有间隔 6个月的 3次独立检查显示 HBV DNA达到测不出水平HBV Keeffe诊疗规范(2008) HBeAg(+): HBV DNA达到测不出水平，并且出现血清转换之后 12个月，或者血清转换后 6个月， HBV DNA可测出，但水平保持稳定 HBeAg(-): 长期EASL (2009) HBeAg(+): HBV DNA转阴并且 HBeAg血清转换之后 6-12个月 HBeAg(-): 不确定AASLD (2009) HBeAg(+): HBV DNA转阴并 HBeAg血清转换 6个月 HBeAg(-): 不确定（治疗到 HBsAg血清转换为止）29各大指南推荐慢乙肝肝硬化需要长期的治疗 2008 HBV治疗策路 长期治疗 直至 HBV DNA转阴且 HBsAg消失 2009 EASL指南 肝硬化患者需要 长期治疗 2009 AASLD 指南 代偿期肝硬化：应该接受 长期治疗 。但 HBeAg阳性病人