肾性骨病诊治与进展

Alpha D3 internal training 1慢性肾病钙磷代谢紊乱 -MBD的诊治Alpha D3 internal training 2Alpha D3 internal training 3Alpha D3 internal training 4Alpha D3 internal training 5Alpha D3 internal training 6肾性骨病的诊治与进展n 概述n MBD-肾性骨病发病机制n MBD-肾性骨病的临床表现n MBD-肾性骨病的诊治n 结语Alpha D3 internal training 7 凡有以下一种或数种表现者，均可诊为 CKD-MBD CKD病人 血清钙、磷、 PTH、 VIT D代谢异常； 骨的转化、矿化、体积、线性生长 /强度异常； 血管或其它软组织 钙化 -KDIGO Guideline for CKD-MBD, 2009慢性肾病 -矿物质 与骨代谢 紊乱- CKD-MBD 的 “ 新定义 ”Alpha D3 internal training 8肾性骨营养不良的概念n 慢性肾病患者常存在钙、磷、 PTH、 VitD代谢异常；由上述因素引起的骨重塑异常， 即肾性骨营养不良 （Renal Osteodystrophy, ROD) n 广义 ： 包括 . 尿毒症骨病 （尿毒症性骨营养不良） . 非尿毒症性肾性骨病 （如肾小管酸中毒伴发的骨病）n 狭义 ： 指尿毒症骨病 （尿毒症性骨营养不良）Alpha D3 internal training 9对 肾性骨病 认识的历史n 1940s： “肾脏病可引起 肾性骨营养不良 ”， “此种骨病对普通维生素 D的作用反应极差 ” -刘士豪，朱宪彝。 Medicine 1943； 2： 103-161n 1950s： “抗维生素 D佝偻病 ”n 1970s： “维生素 D是调节钙代谢的主要激素之一 ”， “活性维生素 D3缺乏是肾性骨病的主要原因之一 ”n 1980s： “1,25(OH)2D3是对 PTH进行负反馈调节的主要因素之一 ”活性维生素 D3应用于临床n 1990s： 活性维生素 D3治疗肾性骨病的进展 (包括冲击治疗 )磷对 PTH的直接 负反馈调节作用Alpha D3 internal training 10对 肾性骨病 认识的历史n 2000以来：n 钙敏感受体及其激动剂；n 磷对血管钙化 的 作用 “抗钙化蛋白 ”的 作用；n FGF23对骨代谢的作用n Kloth基因的作用 n 2005： KDIGO推荐用 肾性骨营养不良 (Renal Osteodystrophy, ROD)和 CKD矿物质和骨代谢紊乱 （ chronic kidney disease-mineral and bone disorder， CKDMBD） 对肾性骨病进行定义、评价和分类 Alpha D3 internal training 11衰竭的肾脏与 -骨的 “对话 ”PTH过多1,25(OH)2D3缺乏EPO不足RBC生成不足 -贫血BMP-7缺乏骨髓肾性骨病肾功能衰竭Alpha D3 internal training 12CKD矿物质紊乱与骨病（ CKD-MBD）钙钙Kidney Disease多系统毒性 骨病PTH PTH维生素 D 磷MenuFGF23Goodman WG. Semin Dial. 2004;17:209-216. Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.Picton ML, et al. Kidney Int. 2000;58:1440-1449. Pavlovic D, et al. Sci World J. 2006;6:1599-1608.Urena Torres P, et al. Kidney Int. 2008;73:102-107.N ENGL J MED 2010; 362:1312-1324血管钙化Alpha D3 internal training 13Putative Mechanisms Linking Hyperphosphatemiaand Cardiovascular DiseaseTonelli M et al. N Engl J Med 2010; 362:1312-1324Alpha D3 internal training 14慢性肾衰负钙平衡的主要原因1,25(OH)2维生素 D3相对或绝对不足 (1-羟化酶缺乏所致） 钙摄入不足高磷血症 肠道吸收障碍 代谢性酸中毒 其它：铝中毒Alpha D3 internal training 15 “ 好人 ” 必不可少的重要营养素 “坏人 ”-高磷血症 CKD病人 -尿毒症毒素 （甲旁亢，血管 钙化 ） 普通人群 血管内皮毒素 （致血管 钙化 ）磷的 “ 身份 ”Alpha D3 internal training 16n in the Framingham Offspring cohort there was an increase in the composite cardiovascular outcome of 31% for each 1 mg/dl (0.32 mM) increment in serum phosphate apparent across the normal range (0.81.5 mM). n Western normal range does not equate to the optimum range? “ 正常范围 ” “ 最佳水平 ”n phosphate: an endothelial toxin? 血管内皮毒素？n Are phosphate binders the new statins ?磷结合剂 ”新的他丁类药物 ” ？Ellam TJ. Atherosclerosis 2012, 220: 310318磷的直接毒性 血管内皮毒素Direct effects of phosphate: an endothelial toxin? Alpha D3 internal training 17磷的 新、 老 毒性n “老毒性 ”n 磷潴留抑制肾脏 1-羟化酶活性，抑制 1,25(OH)2D3合成。n 减少骨钙释放及降低血钙水平；间接导致 PTH分泌增加n 高磷血症对甲状旁腺具有 直接刺激作用 ：n 刺激细胞增殖及 PTH分泌 。n “新毒性 ”n 高磷血症诱导血管平滑肌 细胞表型转化 ，使其具备成骨细胞的特征，并表达骨桥素、骨钙素等而促进血管钙化。n “里程碑 ”样的意义Alpha D3 internal training 18高磷与心血管 钙化Alpha D3 internal training 19Arterial Calcification: Intima vs MediaIntima MediaHistologyAtherosclerosisDiffuse punctate morphology. Aggregates of calcium crystalsArteriosclerosis Linear deposits along elastic lamellae. At most severe, a dense circumferential sheet of calcium crystalsConsequence Acute closure (occlusion) Vascular stiffness (non-occlusive)Occurrence Generalized cardiovascular disease CKD, diabetes, aging (Monckebergs sclerosis)Factors Lipid, macrophages, VSMC, inflammation Elastin, VSMCProudfoot D, et al. Herz. 2001;26:245-251. Giachelli CM. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2959-2964.London GM, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1731-1740.Photograph reproduced from Persy V, et al. High-resolution x-ray microtomography is a sensitive method to detect vascular calcification in living rats with chronic renal failure. Aterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:2110-2116, by permission of Lippincott Williams 69:1945-1953. Copyright 2006. Turnover 周转Mineralization矿化Volume 容量Turnover 周转NormalAbnormalLowHighMineralization矿化HighLowVolume容量Alpha D3 internal training 22CRF继发性甲旁亢的主要表现 n 纤维性骨炎 ； 骨硬化 n 软组织钙化 ： 皮肤坏死或溃疡、肌腱断裂、 角膜溃疡 n 关节炎或关节周围炎 n 重要器官损害：n 心、肺、肾、脑等 损害 n 心血管钙化 n 对代谢的影响： 蛋白质、脂肪、葡萄糖、n 矿物质 Alpha D3 internal training 23DiffuseHyperplasiaSingle NoduleNodularEarlyNodularityPattern of Parathyroid Hyperplasia in Renal HyperparathyroidismRodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-F264.Ultrasound photographs reproduced with permission from Scientific World Journal. Pavlovic D, et al. Sci World J. 2006;6:1599-1608. Copyright 2006.Normal Secretory CellsGland VolumeAlpha D3 internal training 24Alpha D3 internal training 25重视肾性骨病的早期诊断n ROD是 CKD常见的、严重的并发症。n 在 CKD的早期即可发生，透析阶段几乎均存在 ROD。n 当 GFR60ml/min，就由发生 ROD的基础。n 防治 ROD的理想方法n 在 CKD早期（ 3期）就开始监测与治疗n 对每一项病理生理变化都要进行干预。Alpha D3 internal training 26肾性骨病治疗与预防n 钙剂补充n 磷结合剂应用：钙剂、氢氧化铝， 思维拉姆 ,碳酸镧 等 n 活性维生素 D： 1,25(OH)2D3或 1,(OH)D3的应用n 钙敏感受体激动剂n 其它药物：n 降钙素n 血液净化 : 进一步改进n 肾移植n 甲状旁腺次全切除Alpha D3 internal training 27治 疗 方法 主要作用 评 价 低磷 饮 食 部分降低血磷 基 础 措施磷 结 合 剂 钙剂降低血磷、 iPTH、 CaP ，部分 补钙部分患者伴 发 高 钙 血症磷 结 合 剂 树 脂 类降低血磷、 iPTH、 CaP 不伴 发 高 钙 血症磷 结 合 剂 镧 制 剂降低血磷、 iPTH、 CaP 一般不伴 发 高 钙 血症活性 维 生素 D降低 iPTH作用 较 强 ，升高血 钙 、血磷、 CaP有 时 伴 发 高 钙 血症、CaP 升高肾性骨病 及血管钙化治疗方法的比较 Alpha D3 internal training 28治 疗 方法 主要作用 评 价 钙 敏感受体激 动剂降低 iPTH、 CaP、血 钙 、血磷可伴 发 低血 钙 、 低血磷、低 iPTH低 钙 透析液 预 防无力型骨病、血管 钙 化 基 础 措施氨基二磷酸 酯 抑制血管 钙 化 不影响血 钙 、血磷 ,； 临 床经验 尚缺乏 甲状旁腺手术 （注射，切除）降低 iP