优化布局整体治疗策略ppt课件

优化布局 mCRC整体治疗策略的探讨ESMO指南推荐：不可切除的 mCRC治疗的最终目标是延长总生存切除延长总生存并维持生活质量治疗目标期望结果 长期 DFS根治性手术临床表现 不可切除疾病初始可切除长期疾病控制潜在可切大多患者仍为不可切除1991年：一个典型的 mCRC病例4 个月5-FU/LV2个月的治疗间期3个月临终前阶段2个月C.I. FU疾病进展 (PD)OS11个月mCRC管理的新原则l 暴露于 多种化疗药物与 OS的延长相关l 不需要持续化疗直至 PD 治疗间期 /休息期l OPTIMOX/CONCEPT研究 维持 /重新开始治疗l 再次挑战模式 （ rechallenge）贝伐珠单抗一线治疗不可切除 mCRC的疗效贝伐珠单抗一线治疗的 III期研究：疗效1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Daz-Rubio, et al. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology 20098. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 PACCE (n=410)3CAIRO-2 (n=368)2PACCE(n=115)3AVIRI(n=209)7NO16966 (n=1,400)120.324.520.522.221.3 vs 19.9MACRO(n=239)423.4中位OS/PFS (月)含伊立替康方案含奥沙利铂方案XELOXXELOX 含奥沙利铂化疗FOLFIRI含伊立替康方案XELOX/FOLFOX4HORIZON III (n=713)521.3IFLAVF2107g(n=813)620.3 vs 15.6BICC-C(n=57)8,928.0FOLFIRIFOLFOX610.7 11.4 11.7 11.09.4 vs 8.010.4 10.310.6 vs 6.211.2+302520151050贝伐珠单抗+OSPFS+ 与单纯化疗相比有显著性差异 与单纯化疗相比无显著性差异贝伐珠单抗治疗 KRAS WT患者的随机研究：疗效1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 20094. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010; 5. Price, et al. ESMO 2010; 6. Price, et al. JCO 2011C = 卡培他滨B = 贝伐珠单抗M = 丝裂霉素OSPFS中位OS/PFS (月)30252015105024.522.419.8 vs 20.027.7 vs 17.6 19.811.510.68.8 vs 5.913.5 vs 7.412.528.010.8Bev +XELOX Bev +XELOX/XELIRIBev +伊立替康化疗Bev + IFL CB或 CBM Bev +奥沙利铂化疗CAIRO-22(n=156)AIO-06044(n=100)AVF2107g1(n=152) PACCE3(n=203)PACCE3(n=58)AGITG MAX5,6(n=224) +贝伐珠单抗治疗 KRAS MT患者的随机研究：疗效1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 20093. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010OSPFS中位OS/PFS (月)302520151050Bev +XELOX Bev +XELOX/XELIRIBev +伊立替康化疗Bev +奥沙利铂化疗CAIRO-22(n=108)AIO-06044(n=42)AVF2107g1(n=78) PACCE3(n=125)PACCE3(n=39)+Bev +IFL19.324.920.511.012.5 11.921.09.319.9 vs 13.69.3 vs 5.5贝伐珠单抗一线治疗 mCRC小结贝伐珠单抗一线治疗的临床获益一致，与 KRAS状态及联合的化疗方案无关抗 EGFR抗体一线治疗不可切除 mCRC的疗效CRYSTAL: 西妥昔单抗联合 FOLFIRI一线治疗KRAS WT mCRC的 III期研究Van Cutsem, et al. JCO 20111.00.80.60.40.20OS 估计值FOLFIRI (n=350) 西妥昔单抗 + FOLFIRI (n=316) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54时间 (月 )1.00.80.60.40.20PFS 估计值0 4 8 12 16 20时间 (月 )HR=0.80p=0.009320.0 23.5HR=0.70p=0.00129.98.4西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础化疗一线治疗KRAS WT mCRC的 II/III期研究 西妥昔单抗 帕尼单抗COIN2 NORDIC VII3 PRIME1化疗 CAPOX/FOLFOX FLOX FOLFOXN 729 566 656OS (月 )HR P值17.0 vs 17.91.0380.6822.0 vs 20.11.140.6623.9 vs 19.70.830 0.07PFS (月 )HRP值8.6 vs 8.60.959 0.608.7 vs 7.91.070.669.6 vs 8.00.8000.02ORR (%)P值64 vs 570.04947 vs 460.9655 vs 480.071. Douillard, et al. JCO 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 20103. Tveit, et al. ESMO 2010PRIME：帕尼单抗联合 FOLFOX4一线治疗的 III期研究 疗效 (KRAS WT)Douillard, et al. ASCO 20111.00.80.60.40.20OS估计值时间 (月 )HR=0.88p=0.1719.7 23.91.00.80.60.40.20PFS估计值时间 (月 )HR=0.80p=0.01帕尼单抗 + FOLFOX4 (n=325)FOLFOX4 (n=331) 8.6 10.0OS PFS帕尼单抗 + FOLFOX4 (n=325)FOLFOX4 (n=331) 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42帕尼单抗联合 FOLFOX4一线治疗仅显著延长 KRAS野生型 mCRC患者 的 PFSEGFR抑制剂一线治疗：安全性1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Siena, et al. ASCO 2010; 3. Douillard, et al. JCO 2010痤疮样皮疹 白细胞减少中性粒细胞减少输液反应 腹泻CRYSTAL1 西妥昔单抗 + FOLFIRI (n=600)FOLFIRI (n=602)呕吐 乏力皮肤毒性 口腔炎 /口部粘膜炎中性粒细胞减少输液反应 腹泻PRIME2,30帕尼单抗 + FOLFOX4 (n=322)FOLFOX4 (n=327)肺栓塞 低镁血症302010500302010401140部分3/4度不良事件 (%)部分3/4度不良事件 (%)抗 EGFR抗体一线治疗 mCRC小结EGFR抑制剂已证明 OS1与 PFS1-3获益，但 数据不一致，尤其是在联合奥沙利铂为基础的化疗时 4,51. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 3. Douillard, et al. ASCO 20114. Maughan, et al. Lancet 2011; 5. Tveit, et al. JCO 2012; ASCO 2012 二线治疗 VELOUR研究的阳性数据： AfliberceptVELOUR：研究设计l 主要终点： OSl 次要终点包括： PFS、缓解率与安全性l 分层因素 ECOG PS 既往安维汀治疗Van Cutsem, et al. WCGC 2011Tabernero, et al. ECCO-ESMO 2011 (abstract LBA6)Allegra, et al. ASCO 2012 (Abstract 3505)不可切除的mCRC患者一线奥沙利铂为基础的化疗失败(n=1,226)Aflibercept + FOLFIRI (n=612)安慰剂 + FOLFIRI (n=614)RPDPDVELOUR： Aflibercept联合 FOLFIRI二线治疗的 III期研究Van Cutsem, et al. WCGC 20111.00.80.60.40.20OS 估计值0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39时间 (月 )Aflibercept + FOLFIRI (n=612) 安慰剂 + FOLFIRI (n=614)HR*=0.82p=0.003212.1 13.51.00.80.60.40.20PFS 估计值0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30时间 (月 )4.7 6.9Aflibercept+ FOLFIRI (n=612)安慰剂 + FOLFIRI (n=614)HR=0.76p=0.00007*分层 , 截止日期 =2011年 2月 7日f分层 , 截止日期 = 2011年 5月 6日OS* PFS既往接受过贝伐珠单抗 既往未接受过贝伐珠单抗安慰剂 /FOLFIRI(n=187)Aflibercept/FOLFIRI(n=186) 安慰剂 /FOLFIRI(n=427)Aflibercept/FOLFIRI(n=426) 中位 OS (月 )(95.34% CI)11.7(9.813.8)12.5(10.815.5) 0.812.4(11.213.5)13.9(12.715.6) 1.5中位 PFS (月 )(99.99% CI)3.9(2.95.4)6.7(4.88.7) 2.85.4(4.26.7)6.9(5.88.2) 1.5ORR, % 8.4 11.7 3.3 12.4 23.3 10.9VELOUR：疗效 (既往是否接受过贝伐珠单抗分析 )l 双侧 10%水平下， “治疗组 ”与 “既往是否接受过贝伐珠单抗 ”因素交互检验没有达到显著性 (OS的 p值为 0.57； PF的 p值为 0.2)Aflibercept对 OS与 PFS的改善与既往是否接受过贝伐珠单抗无关Allegra, et al. ASCO 2012VELOUR：安全性PT = 优先项既往接受过贝伐珠单抗 既往未接受过贝伐珠单抗安全性人群 (%) 安慰剂 /FOLFIRI(n=172)Aflibercept/FOLFIRI(n=171)安慰剂 /FOLFIRI(n=433)Aflibercept/FOLFIRI(n=440)严重不良事件 32 52 33 47任何导致死亡的不良事件 6 6 4 6任何导致治疗中止的不良事件 9 26 13 273/4级与抗 VEGF相关的不良事件蛋白尿 1 9 1 7高血压 1 16 2 21出血 1 4 2 3头痛 (PT) 0 1 1 2静脉血栓事件 6 7 7 8肺栓塞 3 2 4 6动脉血栓事件 1 2 1 2胃肠道穿孔 0 0 1 1其他 3/4级不良事件蛋白尿 13 20 25 27腹泻 9 19 7 20虚弱 9 16 11 17感染 8 14 7 12粘膜炎 4 11 5 14Allegra, et al. ASCO 2012小 结：二线 mCRC治疗 可能的策略研究 联合既往奥沙利铂/Bev (%)OS(月 ) 毒性ML18147 (TML)1 FOLFIRI 贝伐珠单抗 42/100 +E32002 FOLFOX4 贝伐珠单抗 0/0 +EPIC3 伊立替康 西妥昔单抗 100/13 + 研究 1814 FOLFIRI 帕尼单抗 67/18 + VELOUR5 FOLFIRI aflibercept 100/100 + 1. Arnold, et al. ASCO 2012; 2. Giantonio, et al. JCO 2007; 3. Sobrero, et al. JCO 2008 ;4. Sobrero, et al. ASCO GI 2012; 5. Allegra, et al. ASCO 2012 ASCO 2012 三线 /姑息治疗 CORRECT研究的阳性结果：瑞戈非尼CORRECT：研究设计l 主要终点： OS l 次要终点包括： PFS、 ORR、 DCRl 三级终点：缓解 /疾病稳定持续时间、生活质量、药代动力学、生物标志物既往接受过治疗的 mCRC (n=760)*R 2:1PDPD安慰剂 + BSC(n=255)瑞戈非尼 + BSC(n=505)*标准治疗必须包括氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单抗 (如 KRAS WT)Van Cutsem, et al. ASCO 2012 (Abstract 3502)CORRECT： 瑞戈非尼 联合 BSC作为姑息治疗的III期研究Grothey, et al. ASCO GI 20121.00.80.60.400.20 2 4 6 8 10 12 14PFS 估计值0 2 4 6 8 10 12时间 (月 )安慰剂 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.49(95% CI: 0.420.58)p0.000001PFSOS 估计值1.00.80.60.400.2时间 (月 )安慰剂 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.77 (95% CI: 0.640.94)p=0.0052OS5.0 6.4 1.7 1.9对于既往标准治疗后进展的 mCRC患者，四 /五线瑞戈非尼联合 BSC较单纯 BSC显著改善 OS与 PFSCORRECT： 发生率 10%的任何级别治疗中出现的药物相关不良事件瑞戈非尼 (n=500) 安慰剂 (n=253)不良事件 (%)所有级别 3级 4级 5级所有级别 3级 4级别 5级手足综合征 47 17 0 0 8 1 0 0乏力 47 9 1 0 28 5 1 0高血压 28 7 0 0 6 1 0 0腹泻 34 7 1 0 8 1 0 0皮疹 / 脱皮 26 6 0 0 4 0 0 0厌食 30 3 0 0 15 3 0 0口腔粘膜炎 27 3 0 0 4 0 0 0血小板减少 13 3 1 0 2 1 0 0发热 10 1 0 0 3 0 0 0恶心 14 1 0 0 11 0 0 0出血 11 1 0 1 3 0 0 0导致永久性治疗中止的不良事件 8 1 Grothey, et al. ASCO GI 2012; Van Cutsem, et al. ASCO 2012瑞戈非尼最常见不良事件包括乏力、手足综合征与腹泻“三药治疗 ”的概念 2005年更新11项 III期研究， 5768例患者OS (月 ) = 13.2 + (三药 % x 0.1), R2=0.850 10 20 30 40 50 60 70 80静脉输注 5-FU/LV + 伊立替康静脉输注 5-FU/LV + 奥沙利铂静脉推注 5-FU/LV + 伊立替康伊立替康 + 奥沙利铂静脉推注 5-FU/LV LV5FU2FOLFOXIRICAIRO2221201918171615141312中位OS(月)接受三药治疗的患者 (%)p=0.0001一线治疗2007Grothey 2. Tveit, et al. JCO 2012; 3. Maughan, et al. Lancet 2011 4. Douillard, et al. ASCO 2011; 5. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 6. Sobrero, et al. ASCO GI 2012 7. Langer, et al. ESMO 2008; 8. Amado, et al. JCO 2008; 9. Karapetis, et al. NEJM 2008CRYSTAL5COIN3PRIME4NORDIC VII2CO.179Amado8N01471HR一线 二线 姑息(单药 )辅助1.21.00.80.60.40.20 Study 1816EPIC7Slide Courtesy of A Grothey OS 一线 二线 跨线治疗 姑息 治疗贝伐珠单抗 15 NAAflibe