抗菌药物合理应用探讨

抗菌药物合理应用相关问题探讨四川省人民医院四川省人民医院 呼吸与危重医学科呼吸与危重医学科Eason主 要 内 容一、抗菌药物：分类、作用机制和特点二、 PK/PD理论的应用三、 MPC理论介绍一、抗菌药物：分类、作用机制和特点n 1、 青霉素类n 耐酸青霉素： 青霉素 、苯氧青霉素n 耐酶青霉素： 甲氧西林、苯唑西林、双氯西林n 广谱半合成青霉素：无抗假单胞活性： 氨苄西林、阿莫西林有抗假单胞活性： 羧苄、哌拉、替卡、美洛n 主要用于革兰氏阴性菌的青霉素： 美西林、替莫西林一、抗菌药物：分类、作用机制和特点n 青霉素类的抗菌谱青霉素类的抗菌谱n 不产酶 G 产酶葡 肠球 大肠、流感 铜绿、n 沙、痢 沙雷菌n 青 G + n 耐酶青 + + n 氨青 + + + n 哌拉 + + + +一、抗菌药物：分类、作用机制和特点n 2、头孢菌素类n 一代 ： 对青霉素酶稳定，但被 内酰胺酶水解，主要用于敏感 G+/G-菌n 二代 ： 对 内酰胺酶 稳定 ，铜绿耐药n 三代 ： 对 内酰胺酶 稳定， 组织分布好， MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药n 四代 ：对 内酰胺酶，尤其是 AmpC酶 稳定，对细菌细胞膜穿透力增强G G 耐酶 血浓度 蛋白 肾毒性 其他结合率头孢 、氨苄 + + 耐 低 低 低 头孢 、唑啉 + + 耐 高 高 单低头孢 、拉定 + + 耐 高 低 低 无钠、口服+ 注射 头孢硫咪 + + 耐 高 单低 不透过血 -脑脊液屏障第一代头孢第一代头孢第二代头孢第二代头孢对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新 Cefuroxime 低毒、耐酶、入脑替安 Cefotian 难入脑孟多 Cefamandole 出血倾向肠杆菌科 铜绿 耐酶 排泄 其他噻肟 + + 耐 肾 肝内代谢哌酮 + + 不耐 肝胆 出血倾向曲松 + + + 耐 肝胆 半衰期长 ，入 CSF多他定 + + 耐 肾 免疫缺陷者感染第三代头孢第三代头孢q 广谱，四代，对铜绿有效q 对广谱 -内酰胺酶稳定，亲和力 ，膜穿透 q 对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌 ( I 型酶 )作用 q T1/2 2h，蛋白结合率 5%q 每日 24g，分 2次q 主要用于耐三代头孢的菌株 (G-为主 )所致感染第四代头孢第四代头孢 头孢吡肟头孢吡肟革兰阳性球菌 革兰阴性杆菌 厌氧菌第一代 +3 +1 -第二代 +2 +2 第三代 +1 +3 第四代 +2 +4 +1G+：四代 一 代 二代三代G-： 一代二代三代 四代第三、四代头孢菌素抗菌活性头孢菌素 药物 铜绿假单胞菌 肺炎链球菌第三代 头孢曲松 - +头孢噻肟 - +头孢哌酮 + -头孢他啶 + -第四代 头孢吡肟 + +头孢匹罗 + +3、其他 -内酰胺类n 头霉素：二代头孢 +厌氧菌， 对产 ESBLs菌有效n 氧头孢烯类：三代头孢 +厌氧菌n 单环 -内酰胺类： 氨曲南，窄谱，对 G-菌强大的活性n -内酰胺类 +酶抑制剂氨苄西林 -舒巴坦：优立新、舒氨新阿莫西林 -克拉维酸：安美汀替卡西林 -克拉维酸：特美汀头孢哌酮 -舒巴坦：舒普深哌拉西林 -他唑巴坦：特治星n 碳青霉烯类 ：强大的抗菌活性、嗜麦芽窄食菌天然耐药n 抗葡萄球菌、肠球菌等活性：帕尼培南 亚胺培南 美罗培南n 抗肠科杆菌活性美罗培南 帕尼培南 亚胺培南 n 抗铜绿假单胞菌活性美罗培南 亚胺培南 =帕尼培南鲍曼不动杆菌亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 内酰胺酶抑制剂抑酶谱 抑酶强度入 CSF 稳定性他唑巴坦 + + +克拉维酸 + + +舒巴坦 + + +优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星肠杆菌科 + + + + + + +铜绿、沙雷 + + + + +不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食 +中枢感染 + +氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦4、氨基糖甙类n 水溶性好、 在碱性环境中抗菌活性增强n 口服不吸收，血清半衰期 2-3小时n 不良反应：耳 /肾毒性、神经肌肉阻滞n 属浓度依赖性抗生素，对革兰氏阴性菌、结核和分枝杆菌有效n 对杆菌阿米卡星最佳，对球菌奈替米星最强 不适用于治疗社区肺炎组织 浓度不高，分泌物穿透性差活性受酸性和厌氧环境影响对肺炎链球菌活性差，不良反应多 主要与其它药物联合治疗医院肺炎抗菌活性以阿米卡星、异帕米星为佳奈替米星价格对 G+活性略强 可一天一次给药氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素 主要适应证q 革兰阴性杆菌感染l 严重病例联合用药q 革兰阳性杆菌严重感染l 肠球菌属、草绿色链球菌感染l 金葡菌、表葡菌感染q 结核、非典型分支杆菌感染q 大观霉素 淋病q 巴龙霉素 肠阿米巴、隐孢子虫感染5、大环内酯类n 不同品种之间具交叉耐药性n 对需氧 G+、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌n 组织浓度高于血浓度n 不透过血脑屏障n 毒性低、变态反应少14环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素15环 ： 阿奇霉素16环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素6、氟喹诺酮类q 广谱： G 为主，耐药菌，衣原体，支原体等q 杀菌剂，抗生素后续作用 (PAE)q 口服生物利用度较高，分布广q 胞内穿透力强q 作用于 DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用q 细菌耐药快，交叉耐药新氟喹诺酮类药物 品种 ：左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、 莫西沙星 、 吉米沙星 优点突出：抗菌谱覆盖 G-、 G+、厌氧菌及不典型病原体吸收好、口服利用度高、肺组织浓度高、抗生素后效应一些品种可一天一次给药 国外列为社区肺炎一线药物 7、林可类n 抗 G+ + 抗厌氧菌n 克林优于林可* 抗菌作用强* 血、骨、骨髓、关节中浓度高* 伪膜性肠炎发生率低* 潜在致畸作用8、糖肽类抗生素n 对革兰氏阳性菌包括 MRSA， MRSE和肠球菌的作用最优n 繁殖期杀菌剂，适应于严重感染n 对难辩梭菌作用突出n 组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度n 不良反应需引起重视 (耳、肾毒性、红人综合征等 )n 肾功能不全者应作血药浓度监测n 对敏感菌所致严重感染疗效确切n 细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌n 万古、去甲万古、替考拉宁24恶唑烷酮 5-次甲 基乙酰胺3-氟苯 -4-吗啉9、恶唑烷酮类抗菌药 是继磺胺和喹诺酮之后，第三个结构全新合成抗菌药 独特的作用机理，良好的抗菌活性，广泛覆盖 G 菌 被认为是解决 G 菌多药耐药的新方向和新希望25利奈唑胺 利奈唑胺抑制蛋白质合成，与 50S亚基的 23S亚基结合而阻止 70S核糖体复合物的形成而妨碍蛋白质合成的起始阶段。 因为它早期的作用是其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段， 与其他类别的药物没有交叉耐药性。 夫西地酸（褐霉素类）26用药后时间用药后时间 (小时小时 )口服口服 375mg(空腹空腹 )静脉滴注静脉滴注 375mg0123456789100 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24利奈唑胺血浆浓度利奈唑胺血浆浓度(mg/L)* 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关 。 口服给药后，吸收快速而完全。给药后约 1 2小时达到血浆峰浓度， 绝对生物利用度约为 100。 给药无须考虑进食的时间 当与高脂食物同时服用时 ,达峰时间从 1.5小时延迟至2.2小时，峰浓度下降约为 17。然而总的吸收量 ,如AUC0 的值相似 吸收27强大的体液和组织穿透性组织 /体液 利奈唑胺给药剂量药物浓度 (mg/L)血浆 /血清 组织 /体液 穿透率 (%)上皮细胞衬液 1 600 mg q12h PO (6剂 ) 13.4 25.1 200炎性水泡液 2 600 mg q12h PO (5剂 ) 18.3 16.4 104骨 3 600 mg q12h IV (2剂 ) 15.8 8.6 60肌肉 3 600 mg q12h IV (2剂 ) 15.8 13.4 94脑脊液 4 10 mg/kg ( 600 mg) IV (4-5剂 ) 10.3 7.5 71腹膜透析液 5 600 mg PO (1剂 ) 11.2 6.9 61* 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。分布28代谢1、利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化，它可产生二个失活的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙酸代谢物（ A）和羟乙基氨基乙酸代谢物（ B）。2、试验证明利奈唑胺 不能通过人细胞色素酶 P450代谢，也不能抑制在人类临床上有重要意义的细胞色素同工酶（ 1A2， 2C9； 2C19， 2D6， 2E1和 3A4）的活性。 1、以原形药物的形