结直肠癌肝转移外科治疗

北京大学临床肿瘤学院胃肠肿瘤微创外科刘茂兴2013-1-9结直肠癌肝转移外科治疗进展结直肠癌肝转移概述u 我国结直肠癌 (CRC)发病率逐年上升（ 每年以 3.9速度增 ）u 发病率随年龄增加上升，40-60岁高峰u 发病排位： 肺癌、 结直肠癌 、肝癌、胃癌、乳腺癌 u 死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、 结直肠癌结直肠癌肝转移概述u 50%的 CRC患者可在病程中发生同时或异时性肝转移u 死亡的 CRC肝转移患者中， 2/3与肝转移相关1 Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766. 治疗 CRC肝转移对于改善CRC患者预后的极为关键结直肠癌肝转移行肝切除术作者 年份 手术死亡率 5年存活率Fong 1999 2.8% 36%Minagawa 2000 0.83% 38%Choti 2002 1% 40%Beli 2002 0% 39.8%Jato 2003 0% 33%Fernandez 2004 1% 58%Abdalla 2004 0% 58%Pawlik 2005 0.9% 58%Wei 2006 1.6% 47%33%58%5cm 肝左右叶均有转移 转移灶距大血管 1个 最大转移灶直径 5cm CEA 200 ng/ml每项计 1分，共 5分；分值越大，复发率越高，存活期越短。u 5分患者的 5年存活率 3个 肿瘤直径 5cm CEA 60 ng/ml 伴有肝外转移灶B.反映肿瘤生物学指标： 原发灶淋巴结阳性 原发灶病理低分化C.反映肝转移灶手术的指标： 非 R0切除（切缘病理镜下阳性）“Basingstoke 预测指数 ”模型Rees等 1采用 “Basingstoke 预测指数 ”对 929例患者预后进行比较研究显示：指数为 0的患者 5年存活率高达 64%中位存活 7.4年 指数为 7的患者 5年存活率仅为 2%中位存活 0.7年1 Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, et al. Ann Surg 2008; 247(1): 125-135切除方式选择 1. 楔形切除术 创伤小、并发症少、容易施行、但易残留2. 规则性肝切除肝储备能力较强，手术时应尽可能切除所有转移灶切缘阴性率高，但创伤大，并发症多3. 全肝血流阻断技术腔静脉受侵或邻近肝静脉和腔静脉交接处病灶外科手术进展“切缘距离 ”的争议 u切缘阳性与术后早期复发、低存活期密切相关 1 uR0切除患者中位存活时间远高于 R1切除（ 46 vs. 24月） 2u旧： 1998年 Cady最早提出距离肿瘤 1cm的切缘要求，并成为术前判断肿瘤能否切除的重要指标之一 3u新：近年来研究发现切缘局部复发和远期存活与手术切缘距离均没有显著相关性，而与切缘是否阳性密切相关，切缘 1cm的 R0切除并不增加局部复发风险1 Pawlik TM, Scoggins CR, Zorzi D et al. Ann Surg, 2005, 241(5): 715-722 2 Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-7663 Cady B, Jenkins RL, Steele GD et al. Ann Surg, 1998, 227(4):566-571“ 手术时机 ” 的把握 u争论焦点：同期手术 or分期手术？两者在远期存活率上无显著差异，但同期手术可减少手术并发症和死亡率，降低住院时间，可更早地进行化疗“ 手术时机 ” 的把握 u 同期手术要点： 肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，残肝体积需大于 50% 切口宜选剑突至耻骨联合的正中切口？ 先行肝切除再行原发灶切除 患者的手术耐受能力 “ 手术时机 ” 的争议 u 分期手术决定因素： 延期时限 ：原发灶根治术后 4-6周，若此期间进行治疗（如化疗等）可延至 3个月。 急诊手术 （如原发灶出血、梗阻或穿孔等）宜选分期手术。 可根治的复发性 CRC肝转移患者 倾向于分期切除肝内转移灶。“ 手术时机 ” 的争议 同期转移率 8.5 26% 可避免肝转移灶的进一步发展而失 去手术时机 ，术后恢复快，并发症少，可更 早行化疗。 延期 1 3月手术，病情不会出现大 的变化 ，生存率与同期手术无明显差异 有充分的时间进行术前评价，让转移灶充分显现，对于明确肝转移灶的数目、范围及确定治疗方案有意义。同期切除分期切除u 研究显示仅 10-20%的 CRC肝转移患者可在初次诊治时获得手术根治切除的机会。u 为使更多患者从手术中获益，对于不可切除的CRC肝转移患者，应经多学科讨论，创造一切机会使之 “转化 ”为可切除甚至 R0切除手术。如何提高手术切除率“转化 ”策略u 缩小肝内转移灶体积（术前化疗）u 减少肝实质损害（手术联合射频）u 增加功能性残肝体积（门静脉栓塞、二步切除）u u 化疗的总体反应率已由早期的 20%提高到 60%1u 对不可切除的 CRC肝转移患者，可提高手术 “转化 ”率Adam等报道 1104例患者采用 FOLFOX方案行术前化疗，138例（ 12.5%）不可切除患者获得手术切除机会， 5年总存活率与直接切除患者比较无显著差异（ 33% vs. 48%） 2 Folprecht等联合西妥昔单抗 + FOLFOX行术前化疗，可使切除率提高到 42%， 5年存活率达 58%3 1 Adam R, Aloia T, Levi F, et al. J Clin Oncol, 2007; 25: 4593-4602.2 Adam R, Delvart V, Pascal G, et al, Ann Surg. 2004; 240: 644-657.3 Folprecht G, Gruenberger T, Hartmann JT, et al. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl. 8):168.缩小肝内转移灶体积 -术前化疗u 对可切除的 CRC肝转移患者，可提高 R0根治 率3年无瘤存活率增加了 7.3%（ 35.4% vs. 28.1%） 1。其中对术前化疗反应较高者，预后改善更为明显（高反应者 37% vs. 低或无反应者 8%） 2。u 有利于体内观察肿瘤对化疗的敏感性，可为术后化疗及预后判断提供参考。1 Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Lancet 2008; 371: 1007-1016.2 Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W, et al. J Gastrointest Surg 2003; 7(1): 109-117.缩小肝内转移灶体积 -术前化疗u 术前化疗弊端和对策1.化疗相关肝毒性奥沙利铂（肝窦阻塞 “blue liver”）、依立替康（脂肪肝） 12.肿瘤潜在进展3.对策 ：控制化疗周期2008年欧洲癌症研究与治疗学会（ EORTC）数据表明， 6个周期以内的术前化疗不会增加术后肝衰风险 21 Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2065-2072. 2 Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Lancet 2008; 371: 1007-1016.缩小肝内转移灶体积 -术前化疗缩小肝内转移灶体积 -术前化疗值得强调的是：1.肿瘤在影像学上的消失不等于病理上的缓解，仍需进一步手术切除。2.严格把握以 “转化即止 ”或 “限定周期 ”为目标的术前化疗，不应追求反应最大化而任意延长化疗周期，减少化疗肝毒性和肿瘤潜在进展。3.加强复查监测、及时外科评估（ 6-8周）。u 射频作为目前效果最为肯定的局部消融方法， 对于小于 5cm的肝内转移瘤，其 1、 3、 5年存活 率分别为 86%， 47%和 24%。u 不可切除的 CRC肝转移患者（尤其是肿瘤 3cm、散在分布或位于肝脏深部，完整切除需损失大量功能性肝脏者），可通过联合局部消融与手术切除，提高手术切除率，改善患者的远期存活。减少肝实质损害 -手术联合射频u方式：经皮 /腹腔镜 /开腹u 联合（手术与射频）与根治性手术比较，术后并发症、死亡率无显著差异（ 10%） 1 ，尽管远期存活率相对较低，但显著高于单纯射频及化疗组。1 Pawlik TM, Izzo F, Cohen DS, et al. Ann Surg Oncol. 2003;10:1059 1069.减少肝实质损害 -手术联合射频u 1990年 Makuuchi等 1首次将门静脉栓塞（