病理生理学8细胞凋亡异常与疾病7

第八章第八章 细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡异常与疾病Abnormal Cell Apoptosis and Related of Disease裸鼠的结肠癌病理模型溃疡型胃癌 癌细胞为什么会发生？HIVAIDSl凋亡过程与调控l凋亡异常与疾病l概述细胞凋亡异常与疾病一、概 述细胞凋亡异常细胞凋亡异常 坏 死（ Necrosis） 凋亡（ Apoptosis）细胞坏死特征 ： 线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放酶，细胞核内染色质沉淀靠近核膜边，蛋白质合成下降，由于膜破裂，出现炎症反应。一般过程 ： 因补体反应或烈性病毒感染破坏质膜，或者能量依赖性离子泵被破坏，钠、钾等离子沿着各自的浓度梯度进出细胞，从而导致细胞吸水膨胀，最终破膜而死细胞凋亡异常细胞凋亡异常 由 体内外因素 触发细胞内 预存的死亡程序而导致的细胞 死亡 过程。（ programmed cell death， PCD ）细胞 凋亡Apoptosis细胞凋亡异常细胞凋亡异常 凋亡细胞的主要变化细胞凋亡异常细胞凋亡异常n 形态学改变n 生化改变凋亡时细胞的形态学改变空泡化 固缩 出芽 边集凋亡小体 形态学特征细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡异常内源性核酸内切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸内切酶活性Zn2+抑制核酸内切酶活性DNA片段化核酸内切酶 核小体连接区 降解，寡核小体片段（ 160 200bp的倍数 ）钙超载Ca2+载体 A23187 B淋巴细胞内 Ca2+ 诱导 B细胞凋亡生化改变细胞凋亡异常细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（ caspase激活、 PKC活化、蛋白合成等） 细胞凋亡与坏死的区别 坏死 凋亡1.性质2.诱导因素 强烈刺激，随机发生 较弱刺激，非随机发生3.生化特点4.形态变化5.DNA电泳6.炎症反应7.凋亡小体8.基因调控被动过程，无新蛋白合成，不耗能 主动过程，有新蛋白合成，耗能细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩弥散性降解，电泳呈均一 DNA片状 DNA片段化（ 180-200bp）电泳呈 “梯 ”状条带溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症反应有病理性，非特异性 生理性或病理性，特异性无 有无细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡的生理意义 确保正常发育、生长 维持内环境稳定 发挥积极的防御功能细胞凋亡是正常的生理过程，但是凋亡过多或过少都可引起疾病发生。细胞凋亡异常细胞凋亡异常二、凋亡过程与调控凋亡信号转导： cAMP、 Ca2+、神经酰胺凋亡基因激活凋亡的执行： DNase、 Caspases凋亡细胞的清除细胞凋亡异常细胞凋亡异常凋亡过程+受体cAMPCa2+神经酰胺凋亡诱导因素死亡信号凋亡相关基因激活DNase激活Caspases激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞信号转导基因激活执行凋亡凋亡细胞的清除细胞凋亡异常细胞凋亡异常凋亡过程 cAMPCa2+神经酰胺凋亡相关基因激活信号转导细胞膜细胞核凋亡诱导因素+Dnase激活Caspases激活细胞凋亡异常细胞凋亡异常死亡信号凋亡过程 DNase激活Caspases激活凋亡细胞的清除凋亡执行细胞凋亡异常细胞凋亡异常Table： 凋亡的影响因素诱导性因素（ Inducers） 抑制性因素（ Inhibitors）理化因素 射线、高温、强酸、 细胞因子 IL-2、 NGF等强碱、应激、抗癌药 激素 ACTH、 睾丸酮、雌激素激素和因子 糖皮质激素、 TNF 其它 Zn2+、 苯巴比妥、半胱氨免疫性因素 CTL分泌的粒酶 酸蛋白酶抑制剂、 EBV、病原体因素 HIV、 HCV 牛痘、病毒、中性氨基酸 细胞凋亡异常细胞凋亡异常（一）凋亡信号1. 生理性凋亡信号2. 病理性凋亡信号病理性凋亡信号诱导凋亡的 环节 ：（ 1）氧化应激 （ 2）死亡受体的激活 TNF受体家族包括 Fas、 TNFR、 DR3-5（ 3）线粒体结构与功能的改变 膜电位 （ 4） Ca2+ 参与 Pr、磷脂、核酸分解酶的激活细胞凋亡异常细胞凋亡异常（二）凋亡信号的转导2. 死亡受体通路1. 重温重温 Caspases依赖的通路依赖的通路3. 线粒体途径 1. 概念、分类、结构概念、分类、结构 概念概念Caspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，属于半胱氨酸蛋白酶家族， 14个成员个成员 (Caspase 1-14)。细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡的信号传导（细胞凋亡的信号传导（ Caspases依赖的依赖的 pathway） Caspase信号通路分类信号通路分类 上游（上游（ Caspase -2, -8, -9. -10）下游（下游（ Caspase -3, -6, -7）（）（ 共同通路）共同通路） Caspase （ Ced-3亚家族）亚家族）死亡受体通路死亡受体通路线粒体途径线粒体途径大小亚基结合（二聚体） caspase活化（四聚体） 结构特点结构特点Pro-caspase： NH2末端结构域、 20KD亚基、 10KD亚基 剪切ICE家族成员 A： 3类 caspase蓝色参与炎症反应，红色为执行者，绿色为启动者；B： caspase-3的结构模型； C： caspase-3的活化过程 2死亡受体通路死亡受体通路 死亡受体死亡受体 TNFR、 Fas、 DR3、 DR4、 DR5等等是一类传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。是一类传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。 通路（通路（ pathway）细胞凋亡异常细胞凋亡异常FasLDDPro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3细胞凋亡细胞凋亡生长因子、 Fas抗体FasFADD（ Fas-associated death domain）； DD（ death domain）；DED （ death effector domain）； DISC: 死亡诱导复合物。DEDFADDcaspase-10DISC细胞凋亡异常细胞凋亡异常DNA片段化3线粒体途径 DNA修复功能丧失、片段化、内切酶激活（三