第9章b淋巴细胞

免疫系统的功能：免疫防御、免疫监视、免疫自身稳定免疫应答： 免疫系统识别和清除抗原的全过程。分固有免疫和适应性免疫两类。免疫系统： 免疫组织和器官、免疫细胞、免疫分子。v免疫器官： 中枢免疫器官、外周免疫器官v免疫分子： 抗原、抗体、补体、细胞因子白细胞分化抗原、 CD分子、黏附分子 、 MHC分子v免疫细胞： 参与 固有免疫 的细胞、参与 适应性免疫 的细胞 第九章 B淋巴细胞 88页B细胞在 骨髓 中成熟，经血液循环进入外周免疫器官的 淋巴滤泡/淋巴小结在 抗原 刺激和 Th细胞辅助下， B细胞被激活，增殖分化为分泌抗体的 浆细胞 或长寿的 记忆细胞B细胞可 产生 特异性结合抗原的免疫球蛋白 ，发挥特异性体液免疫功能可作为 抗原提呈细胞 为 T细胞 提呈抗原可分泌 CKs调节免疫应答第一节 B细胞的分化发育 l 非抗原依赖期 （骨髓）l 抗原依赖期 （外周淋巴器官）B细胞 在中枢免疫器官中的分化发育过程中产生的主要事件是 功能性 BCR的表达 自身免疫耐受的形成p机体免疫系统中存在着 众多特异性识别抗原的淋巴细胞克隆所组成的 B细胞库p每一 B细胞克隆的 BCR都是 不同 的，但在胚胎发育过程中，它们都来自 同一个 祖细胞（一） BCR的基因结构及其重排1.BCR的 胚系基因 结构肽链 染色体定位 基因片段及排列l 22号长臂 V30-J4-Ck 2号短臂 V40-J5-C1H 14号长臂 V40-D25-J6-C9重 链轻 链重组酶包括 ： 重组激活酶基因 （ recombination activating gene， RAG）编码重组激活酶，有 RAG1和 RAG2两种，形成RAG1/RAG2复合物， 只表达于 不成熟阶段的 T细胞和 B细胞，可特异性识别并切除 V、 (D)、 J基因 片段两侧 称之为重组信号序列 （ recombination signal sequence， RSS） 的保守序列； 末端脱氧核苷酸转移酶 （ terminal deoxynucleotidyl transferase， TdT） 可将数个核苷酸 （称之为 N-核苷酸 ）通过一种非模板编码的方式插入到 V、 D、 J基因重排过程中出现的 DNA的断端 ； 其他如 DNA外切酶 、 DNA合成酶 等。2.等位排斥 （ allelic exclusion） 和同种型排斥 （ isotype exclusion）：p是 一个 B细胞克隆 只表达 一种BCR， 只分泌 一种抗体的机制。v等位排斥 是指 B细胞中位于 一对 染色体上的 轻链或重链 基因，其中只有 一条 染色体上的基因得到表达，先重排成功的轻链或重链基因抑制了另一条染色体上的基因的重排。v同种型排斥 是 指 轻链和 轻链之间的排斥， 链基因表达成功 即抑制 链基因的表达。在人 Ig中 链和 链之比约为 2:1，而在小鼠中约为 20:1。等位排斥 (重链 )和同种型排斥 (轻链 ) V/D/J/C基因群中 各选择一个片段 ，组成 Ig的编码基因，再转录翻译成功能性 Ig。VH基因 (D-J V-DJ)重排（等位基因排斥）轻链基因 (V/J)重排（先是 k， 重组失败， l基因重排） VDJ或 VJ基因 与 C基因连接，转录为初级 RNA转录本 RNA剪接形成 mRNA 翻译为重链和轻链 以二硫键组合成 IgBCR 基因重排BCR(Ig)H链 基因为：5 -V区 -C -C-C3-C1-C1-C2-C4-C-C2-3V40-D25-J6(二 )抗原识别受体多样性产生的机制 （ BCR）1、组合造成的多样性 (combinatorial divercsity) 众多 V、 (D)、 J基因片段的排列组合； 重链和轻链的组合。 在 V、 (D)、 J基因重排时，每个细胞（克隆）只能分别取用众多胚系基因库 V、 (D)、 J基因片段中的一个，而 不同细胞克隆 之间所 取用的 基因又是 不同的。这就造成了组合的多样性。人 BCR基因排列组合的种类 ：H链： 40(V)25(D)6(J) 6000种 轻链： 40(V)5(J) 200种 轻链： 30(V)4(J) 120种H链与 L链的组合共有 6000320 1.910 6种2、连接造成的多样性 (junctional diversity)在 V-D-J重排过程中， 基因的连接处 可 随机 发生数个核苷酸 丢失或插入 ，显著增加了 BCR的多样性。 即便 两个不同的 B细胞克隆取用了相同的 V(D)J基因，它们的 V区基因也是不同的，可编码出不同的 BCR。B细胞甲B细胞乙B细胞丙V1V1V1D1D1D1J1J1J13、体细胞高频突变 (somatic hypermutation)造成的多样性p被抗原激活后 的 B细胞在外周免疫器官 生发中心 分裂增殖时 ， IgV区基因 大约每复制 1000个bp就有 1对 发生突变 （ 碱基配对错误所致 ， 而其他体细胞每次分裂中 DNA分子的突变率约为 10-10bp）， 故称为 体细胞高频突变 。p这是成熟的 B细胞 在外周免疫器官 中接受抗原刺激后的增殖过程中发生的，又增加了 Ig的多样性 。p体细胞高频突变 主要 发生在 Ig基因 V区的 3个 CDR区，尤其是 CDR3。p体细胞高频突变可产生与抗原的亲和力升高 的抗体，这种现象称为 抗体亲和力成熟 。 （三） B细胞的分化发育 成熟 B细胞又称初始 B细胞。 B细胞C和 C基因片段有一个 共同的mRNA前体 ，通过 差异剪接 分别形成 mRNA和 mRNA，因此成熟 B细胞表面可 同时表达 mIgM和 mIgD。 l 非抗原依赖期（骨髓）祖 B(VDJ/H)前 B(VJ/L)未成熟 B(mIgM)成熟 B(mIgM and mIgD) 阴性选择（骨髓）： 未成熟 B+自身抗原 克隆清除或无能 自身耐受l 抗原依赖期（外周淋巴器官）成熟 B+抗原 活化增殖 在生发中心发育 浆细胞和记忆 B阳性选择（生发中心）（四） B细胞中枢免疫耐受的形成l 未成熟 B细胞 结合骨髓中的自身抗原 -细胞发生 凋亡 -克隆清除l 未成熟 B细胞 结合骨髓中的自身抗原 -mIgM表达下调 -进入外周淋巴器官， 对抗原刺激不产生应答 -无能l 未成熟 B细胞 结合骨髓中的自身抗原 -细胞中 RAG基因 重新活化 -轻链 VJ再次重排，合成新的轻链， 替代自身反应性轻链 -成为一个 新的 B细胞 -受体编辑 。若受体编辑不成功，则该细胞发生凋亡或无能。第二节 B淋巴细胞的表面分子及其作用一、 B细胞抗原受体复合物是 B细胞表面最主要的分子， 包括 v膜免疫球蛋白 （ mIg） 识别和结合 Ag；vIg (CD