帕金森病的左旋多巴治疗2018

帕金森病的左旋多巴治疗CN-STL-04-20180306-14759年龄 越 高，帕金森病患病率越高 一项 Meta分析显示， PD患病 率 50岁前较低， 60岁后呈上 升 趋势 1 中国 65岁以上 人群总体 患病率为 1700/10万 21. Pringsheim T,et al. Mov Disord.2014 Nov;29(13)1583-90.2. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 . 中华神经科杂志 ,2014,47： 428-433PD患病率（/100人）年龄（岁）各地区各年龄段人群 PD患病率疾病的发生发展过程及关键目标3如何延缓发病如何提高生活质量 如何延长蜜月期锻炼、运动+康复训练神经修复+个体化及手术治疗+心理疏导姑息治疗前躯期 早期 中晚期n 症状波动n 异动症n 姿势平衡障碍n 非运动症状药物治疗Coelho M, Ferreira JJ. Nat Rev Neurol, 2012, 8(8): 435-442. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 . 中华神经科杂志 , 2014, 47（ 6） : 428-433.全程管理：满足帕金森病患者长期需求+早期预警综合干预如何用好 帕金森病治疗 金标准（最有效）左旋多巴是关键左旋多巴的发展历程1. Schulz JB, et al. J Neurochem,2016,139Suppl 1:3-72. Hornykiewicz O. J Neurol,2010,257:S249-252LD： levodopa，左旋多巴 Birkmayer、 Hornykiewicz等 首次将 LD引入 PD治疗的临床试验中，并获得了明显 疗效 2 Cotzias等报道了慢性、大剂量 口服 LD方案 ，此 方法迅速成为优于其他任何已知疗法的临床常规 PD疗法 4 自此 ， PD治疗领域 因 LD的 加入发生了革命性的 改变 1,3LD为主的 DA替代疗法逐渐成为 PD治疗的 “金标准 ”1961年1967年现状1817年James Parkinson医生首次 清楚 描述 PD11. 陈海波 . 中华老年医学杂志 ,2004,23:451-4523. OlehHornykiewicz. J Neurol (2010) 257 (Suppl 2):S249S252： LD治疗降低 PD患者的残疾和死亡率随访 15年后严重残疾或死亡的患者高达 83%，且与未接受治疗相比， LD单药治疗可减少 PD患者的残疾率及死亡率Poewe WH, et al, Neurology.1996 Dec;47(6 Suppl 3):S146-52.确诊后时间（年）严重残疾或死亡百分比（%）严重残疾或死亡率比较 （未使用 LD vs. LD治疗） 一项队列研究随访了 271例 PD患者，调查残疾（ H211(1):1-9. 一项随机双盲对照研究，纳入 94例 PD患者，观察比较复方 LD（ LD+卞丝肼， 4:1）和 LD单用治疗 4周的疗效Webster评分变化趋势治疗两周起，复方 LD较单药 LD显著降低 Webster评分（ p 0.05），联 用苄丝肼后可明显改善 PD症状Webster评分周LD +苄丝肼评分平均改善 60.3%LD单药评分平均改善 44.7%复方 LD制剂明显减少恶心和呕吐症状出现恶心和呕吐的天数Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.未出现恶心和呕吐的患者比例出现不良反应的时间（天）10.6天20.5天复方 LD治疗显著增加未发生恶心呕吐的患者比例且 患者发生不良反应的时间更少P 0.05患者比例（%）： 运动并发症：症状波动 28(8):1064-7112.1%无异动症患者比例LD剂量对异动症的影响治疗时间（周）异动症总发生率36.8%45.3%55.8% 无“开-关”现象患者比例LD剂量对 “开 -关 ”现象的影响治疗时间（周）“开 -关 ”现象总发生率27.2%48.0%59.3%72.6%LD剂量 400mg时，运动并发症风险均明显降低 （ p 0.001） 一项 STRIDE-PD研究的后续研究，评估 LD剂量对运动并发症的影响推迟使用 LD并不能显著推迟运动 并发症的发生Cilia R,et al.Brain. 2014 Oct;137(Pt 10)2731-42.从发病到诊断的时间从诊断到 LD治疗的时间LD治疗但无运动并发症的时间剂末现象异动症伴有症状波动的 PD患者意大利 PD患者（ n=64）加纳 PD患者（ n=33）病程（年）LD（ 3.5年） 剂末现象（ 5.5年）异动症（ 6.5年）诊断（ 4.9年）LD（ 5.9年）剂末现象（ 6.0年）异动 症（ 7.0年）加纳 PD患者 LD起始 治疗 时间明显更晚 （ 4.2年 vs. 2.4年， P 0.001） ，但 两类 人群的症状 波动和异动 症发生时间 相似两人群中 LD起始治疗 与 症状波动、异动症发生时间间 的关系运动并发症的发生机制 正常情况下，黑质 DA神经元连续放电， 纹状体 内 DA浓度处于相对稳定的水平，形成对 DA受体 的 连续 稳定刺激 ，但对于 PD患者：1. Espay AJ. Neurol Clin,2010,28:913-9252. 牛轶 碹 . 国外 医学 物理医学与康复学分册 ,2005,25:46-48DA神经元减少 DA 合成、储存、释放能力下降 缓冲能力减弱补充外源性 DA异常、间断或波动性 DA受体 刺激 LD半衰期短，血药浓度波动大非生理性 “脉冲样 ”刺激 ：DA受体激活状态 不稳定， 突触可塑性改变避免 非生理性 “脉冲样 ”刺激 可能 是运动 并发症的治疗关键多巴胺神经元变性死亡背侧壳核到纹状体的神经纤维数量在 1-4年已经消失殆尽Brain 2013: 136; 24192431.尽早、长期使用相对较低剂量左旋多巴是维持较好生活质量、避免异动症发生的关键持续性多巴胺能 刺激（ CDS）治疗1. 孙圣刚 . 等 .神经损伤与功能重建 ,2007,2:317-3202. Nyholm D. Clin Pharmacokinet,2006,45:109-1363. Nyholm D. Parkinsonism Relat Disord,2007,13 Suppl:S13-17CDS： continuous dopaminergicstimulation，持续性 多巴胺能 刺激改变 LD给药方式改变 LD剂型延长 LD半衰期更稳定的 LD血药浓度 平稳持久 的 DA能刺激 为了克服非生理 “脉冲样 ”刺激 ，需 对纹状体 DA受体 提供 更持久 的 刺激， 以在 产生良好疗效的同时降低运动 并发症的 发生 风险 ，即 PD治疗新理念 CDS1,2：PD影响的神经通路及治疗药物的作用部位Connolly BS, et al. JAMA. 2014;311(16):1670-1683.血脑屏障脑DA受体DDCCOMTLDLD单用 LD治疗约 95%LD在外周 通过 DDC和 COMT进行代谢 3仅 1%左右 LD能进入脑内 3恩他卡朋双多巴片 (达灵复）双酶抑制作用，延长 LD半衰期至 2.4h 恩他卡朋双多巴 片对 LD外 周代谢过程中的 双酶抑制 作用 ，能使 LD半衰期延长至 2.4h， 生物利用度提高 35%。稳定 LD血药浓度， 增加 LD入脑，减少 LD剂量， 降低运动并发症风险 1,21. Kuoppamki M, et al. Int J ClinPharmacol Ther,2010,48:756-7602. Reichmann H,et al.Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2): 119-31延长 LD半衰期多巴胺 LD 3-OMD3. 叶迎安 ,等 . 中国实用神经疾病杂志 ,2008,11(1):101-103.4. 孙 圣刚 . 等 .神经损伤与功能重建 ,2007,2:317-320血脑屏障脑受体LDDDCI标准 LD治疗 （LD/DDCI）COMT代谢增强，同时 其 代谢产物3-OMD与 LD竞争入脑 4可将 LD血浆半衰期从 50分钟延长至 1.5 h2血脑屏障脑受体DDCCOMTLDDDCICOMTI恩他卡 朋双 多巴 片（ LD/DDCI/COMTI）由于 COMT代谢途径被抑制3-OMD竞争入脑也减少 1双酶抑制作用 ，延长 LD半衰期至 2.4h1 LD入脑量增加DDC： Dopa decarboxylase ,多巴脱羧酶 ； COMT： Catechol O-methyl Transferase , 儿茶酚 -氧位 -甲基转移酶 ； 3-OMD： 3-氧位 -甲基 多巴恩他卡朋双多巴 片可维持较高 LD血浆浓度Kuoppamki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5): 443-455. 一项开放式随机对照研究，纳入 19例 PD患者，旨在评估比较 LCE和 LC（ 100/150mg，4次 /天）对 LD的影响以及疗效LCE： Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋双多巴片； LC： Levodopa/carbidopa，左旋多巴 /卡比多巴片LD血浆浓度（ng/ml）LD血浆浓度（ng/ml）LD血浆浓度水平变化比较时间（ h） 时间（ h）100/150mg LCE治疗均可维持较 LC治疗更高的 LD血浆浓度 一项开放式随机对照研究，纳入 19例 PD患者（其中 8例有症状波动），旨在评估比较LCE和 LC（ 100/150mg， 4次 /天）对 LD的影响以及疗效LCE可提高 LD生物利用度，稳定 LD血浆水平LCE组曲线下面积（ AUC）显著高于 LC组， LD生物利用度显著提高LCE组 LD血浆 浓度峰谷差值更小，减小 LD水平波动Kuoppamki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5): 443-455.LD血浆浓度峰谷差值（ng/ml）P 0.05平均AUC（hg/ml）P 0.0001P 0.0001生物利用度和 LD水平波动比较LCE： Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋双多巴片； LC： Levodopa/carbidopa，左旋多巴 /卡比多巴片LCE显著改善早期 PD患者的 UPDRS评分 LCE组 UPDRS评分在第 4周出现首次显著改善，并持续显著改善 LCE组平均降低 UPDRS总分 1.9分，较 LC组显著改善 PD症状 一项随机双盲对照试验，纳入无运动并发症的早期 PD患者（ H24(4)： 541-50.LCE显著改善患者的 “开 -关 ”现象Reichmann H,et al.Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2): 119-31 一项综述对四项前瞻性随机双盲对照研究进行了合并分析，评估 LCE和 LC治疗对“开 -关 ”现象的疗效时间（周）基线 2 4 8 16 24 停药“开”期时间（h）改善治疗对 “开 /关 ”期时间的疗效比较121110980P 0.001 P 0.001LCE LC时间（月）“关”期时间（h）改善0 1 2 3 4 5 6* P 0.05876543210*与 LC相比， LCE治疗显著增加 1.01h“开 ”期时间，显著减少 41min“关 ”期时间，且 LCE停药后 “开 ”期时间明显减少恩他卡朋双多巴片有利于实现 CDS恩 他卡朋双多巴片是实现 CDS方便、较理想的药物 ，其 可能代表了当 前 LD较为平衡、合理的 给 药 模式Perez-Lloret S, et al. Parkinsonism Relat Disord,2012,18:501-505与标准左旋多巴治疗方案相比，恩他卡朋双多巴片治疗：延长 LD半衰期减少 LD血药浓度波动改善高剂量使用 LD所 致的运动并发症无需调整 LD剂量， LCE直接 替换 LD，更多 患者得到改善Park J, et al. Neurol India. 2017 Jul-Aug;65(4)： 746-751.不调整 LD剂量换用 LCE， 更多 患者得到改善不减少剂量比减少 LD剂量组改善比例更高 一项随机多中心双臂开放性研究，研究纳入 LD治疗的患者，且均使用 LCE替换 LD，旨在评估换药期间 LD剂量调整对患者的影响；随机分为 LD维持 剂量组（ n=66） 或 LD减少剂量 15%-25%组 （ n=41）两 组患者的 PGI-C评分较基线变化明显改善 16%部分改善48%无变化 26%部分恶化 8%明显恶化 2%LD维持剂量组明显改善 3.3%部分改善23.3%无变化 50%部分恶化 20%明显恶化 3.3%LD减少剂量组PGI-C： Patient global impression of change，患者全面印象变化量表LCE直接替换 LD可改善 “开 -关 ”现象及 UPDRS异动症评分换用 LCE后可 增加开期时间，减少关期 时间，并降低 UPDRS运动并发症评分且无需调整 LD剂量Park J, et al. Neurol India. 2017 Jul-Aug;65(4)： 746-751.症状时间（与基线比）患者 “开 -关 ”现象改善情况 UPDRS-IV评分较基线变化值UPDRS-IV评分变化（与基线比）LD维持剂量组 LD减少剂量组指南推荐 ： 恩他卡朋双多巴 片为早发型 PD患者初始 治疗首选1. Chen S, et al. Transl Neurodegener,2016,5:122. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 . 中华神经科杂志 ,2014,47： 428-433中国帕金森病治疗指南（第三版）中国帕金森病和运动障碍管理专家共识（ 2016） 指南建议 无认知障碍的早发型 PD患者 ，初始治疗首选 非麦角类 DA受体激动剂、MAO-B抑制剂或 恩他卡朋双多巴片 指南 建议 不伴有智能减退的 早 发型患者 ，可 有 如下选择：非 麦角类 DA受体激动 剂 、MAO-B抑制剂、金刚烷胺、 LC或 LCE 首选药物需根据患者具体情况选择方案 ，并非以上 顺序左旋多巴新药研究 针对脑 内 LD水平波动 很可能与胃肠道吸收药物的不稳定性有关 ，绕 开胃肠道给 药方式 或可 实现 CDS：新型药物 给药方式 治疗效果LD-卡比多巴 肠 凝胶 剂 经 胃造瘘管直接送达空 肠 内多 项 研究 证实 其可减少 PD患者运 动 并 发 症 发 生，改善 UPDRS和HRQOL评 分，提高患者生活 质 量， 但受 经 皮内 镜 胃造口 术 的限制，目前推荐用于不宜口服用 药 的患者 1,2LD贴剂 经 皮 给药 采用 纳 米胶束系 统实现 了透皮 给药 吸收率的 显 著增加 3LD吸入 剂 经 鼻腔 给药 减少开期始 动时间 ，可用于症状波 动 的 PD患者 抢 救治 疗 4甲 酯 化 -LD（ CHF 1512） 长 效口服 给药 与常 规 LD相比，可 显 著减少开期延 迟 5乙 酰 左旋多巴乙 酯 （XP21279） 长 效口服