药物代谢ppt课件 (2)

11第四章 药物代谢Drug Metabolism 22主要内容概述官能团反应结合反应药物代谢的应用1.2.3.4.33一、概述1、定义 v药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化v药物的生物转化 Drug Biotransformation 转化在体内酶的作用下进行44一、概述2、代谢的意义v能把外源性的物质（ Xenobiolic），进行化学处理 包括药物和毒物 失活，并使排出体外v在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力 避免机体受到毒物的伤害55一、概述2、代谢的意义v有较大的甚至决定性的影响 药物的作用、副作用、毒性 给药剂量，给药方式，药物作用的时间 药物的相互作用等v有重大的意义 对现有药物的合理应用 新药研究66一、概述3、分类v第 相生物转化（ Phase I）：官能团化反应v第 相生物转化（ Phase ）：结合反应77一、概述3、分类v官能团化反应 ：进行氧化、还原、水解等化学反应 在酶的催化下使 产生极性较大的官能团 如羟基、羧基、氨基和巯基等代谢产物的极性增大利于结合反应88一、概述3、分类v结合反应 ：与内源性的小分子结合 药物或代谢产物的极性基团 在酶的作用下 葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 以酯、酰胺或苷的方式结合物都有极好的水溶性可通过肾脏经尿排出体外99二、官能团反应Functionalization Reactionv、氧化反应 (Oxidation)v、还原反应 (Reduction)v、水解反应 (Hydrolysis)1010(一 ) 氧化作用v大多数药物都能被 肝微粒体混合功能氧化酶系统 催化。此酶系含有三种功能成分：v黄素蛋白类的 NADPH v细胞色素 P450还原酶v血红蛋白类的细胞色素 P450及脂质v其中 细胞色素 P450（ Cytochrome P450,CYP）酶最为重要 。其催化羟基化反应的过程可用下式表示：1111按药物的结构可将 氧化反应 分为以下几类：v、芳环的氧化v、烯烃和炔烃的氧化v、烃基的氧化v、脂环的氧化v、胺的氧化v、醚及硫醚的氧化(一 ) 氧化作用1212、芳环的氧化v含芳环的药物经氧化代谢大都 引入羟基 ，得相应的酚类。v如芳环上有一个供电子取代基，羟基化反应主要发生在其 对位 。如：普萘洛尔 苯乙双胍R= H 原形药物 R= OH 代谢产物 1313v 取代基影响 :v 如芳环上有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生，如丙磺舒v 当药物结构中同时有两个芳环存在时， 氧化代谢反应多发生在电子云密度较大的芳环 上，如地西泮。、芳环的氧化13R= OH 4-羟基地西泮R= H 地西泮1414v 芳环氧化形成酚羟基经过了 环氧化物的历程 。v 中间体环氧化物可进一步重排得苯酚或水解成反式二醇，或发生结合反应。对机体产生毒性M为生物大分子GSH谷胱甘肽 H2SO4、芳环的氧化1515v环氧化物 与毒性 亲电反应性活泼的代谢中间体 可与 DNA、 RNA的亲核基团以共价键结合 对机体产生毒性苯并 (a)芘 致 癌 、芳环的氧化1616、烯烃和炔烃的氧化v生成环氧化物中间体 中间体的反应性较小 不与生物大分子结合 进一步代谢生成反式二醇化合物具有抗惊厥活性卡马西平1717、烃基的氧化 v饱和烷烃不被氧化代谢v有芳环或脂环结构，侧链的烃基可发生氧化布洛芬的氧化1818、脂环的氧化v含有脂环和杂环的药物，容易在 环上发生羟基化 。v如口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反式 4-羟基醋磺环已脲。 1919v 含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物v 在体内的代谢方式复杂，产物较多，主要以 N-脱烃基 ， N-氧化作用 和 N-羟化物 和 脱氨基 等途径代谢。v 仲胺、叔胺的脱烃基反 应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。具体的药物有：利多卡因 、丙咪嗪 。v 抗心律失常药 利多卡因 、胺的氧化对中枢神经系统的毒副作用较大CH3OHNNHCH3CH32020活性代谢产物活性代谢产物丙咪嗪丙咪嗪抗抑郁药 丙咪嗪地昔帕明地昔帕明、胺的氧化2121、醚及硫醚的氧化v芳醚类化合物较常见的代谢途径是 O-脱烃反应 。如可待因（ Codeine）在体内有 8% 发生 O-去甲基化，生成吗啡。可待因 吗啡氧去甲基化甲基醚最易被脱去2222v含硫化合物的氧化途径有三种： S-脱烃基化，脱硫和 S-氧化 ，如 6-甲硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁的代谢分别如下式 ：S脱甲基、醚及硫醚的氧化6-甲硫嘌呤2323脱硫 硫氧化、醚及硫醚的氧化硫喷妥西咪替丁2424二、官能团反应Functionalization Reactionv、氧化反应 (Oxidation)v、还原反应 (Reduction)v、水解反应 (Hydrolysis)25251、羰基的还原v醛或酮 在酶催化下 还原为 相应的 醇 ，醇可进一步与葡萄糖醛酸结合成苷，或与硫酸结合成酯而易于排泄。v羰基还原后有时可产生手性中心。如镇痛药美沙酮的活性较小的 S（ +）异构体还原代谢后，生成（ 3S， 6S） - （ -）美沙醇。 （ 3S， 6S） -（ -）美沙醇2626v硝基和偶氮化合物通常 还原成伯胺代谢物 。v如氯霉素（ Chloramphenicol）苯环上的硝基还原代谢成芳伯胺。v硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、羟胺等中间步骤。2、硝基和偶氮化合物的还原2727v含 酯和酰胺结构 的药物v易被肝血液中或肾等器官中的水解酶 水解成羧酸、醇（酚）和胺等。 一般酰胺水解的速度较酯慢。 水解反应是酯类药物体内代谢的重要而且普遍的途径。v产物的极性较其母体药物强（三）水解反应2828（三）水解反应载体前药 把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用2929三、结合反应v1、定义（ Conjugation Reactions）v药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与内源性的小分子结合 葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等 以酯、酰胺或苷的方式v结合物大都有极好的水溶性v可通过肾脏经尿排出体外3030、分类v（） 葡萄糖醛酸结合 （ Glucuronic Acid Conjugation）v（）硫酸结合 （ Sulfate Conjugation）v（）乙酰化结合（ Ace