肝性脑病的最新进展PPT课件

肝性脑病的最新进展 1 肝性脑病的发病机制 血脑屏障受损：非特异通透性增加；特 异性转运系统发生改变 氨中毒学说 神经递质及其受体改变： -氨基丁酸（ GABA），谷氨酸，多巴胺，色氨酸 其它：硫醇类毒性物质 2 门体分流 慢性高血氨症 脑对色氨酸摄取 血清素代谢 神经递质失调 星形细胞损害 谷氨酰胺再摄取 细胞外谷氨酸盐 谷氨酸受体功能 氨清除能力 脑氨 对神经传导抑制 PSE 门体性肝性脑病时氨对神经传导改变的可能机制示意图 3 星形胶质细胞功能改变 外周苯二氮卓受体密度 神经类固醇合成 氨升高 GABAB受体密度 突触裂隙 GABA浓度 GABA 受体活性 GABA能神经递质 神经元抑制 肝性脑病 血脑屏障通透性 天然苯二氮卓受体促效剂 氨假说与 GABA能神经递质假说之间的关系 4 肝性脑病的分期 前驱期 (I 期 ) 轻度性格和行为改变 昏迷前期（ II期）意识错乱，睡眠障碍， 行为反常 昏睡期（ III期）昏睡和严重精神错乱 昏迷期（ IV期）神志完全丧失，不能唤 醒 5 肝性脑病药物治疗 治疗诱因 减少肠道氨的生成和吸收：乳果糖、培 菲康 促进体内氨的代谢： L-鸟氨酸 -L-门冬氨 酸（雅博司），谷氨酸、精氨酸无效 GABA/BZ复合受体拮抗剂：氟马西尼， 有争议 减少或拮抗假神经递质：支链氨基酸 6 腹水形成原因 门静脉压力增高 低白蛋白血症： 30g/L 淋巴液生成过多 继发性醛固酮增多 抗利尿激素分泌增多 有效循环血容量不足 7 腹水的治疗 降低门静脉压力：心得安、生长抑素 白蛋白 安体舒通 TIPS 门体分流 8 Molecular Adsorbent Recirculating System MARS 分子吸附再循环系统 9 分子吸附再循环系统 是一种新的人工肝脏支持系统。 它不同于既往的血液透析、血浆置换和 生物人工肝支持系统，对急、慢性肝功 能衰竭及其并发症有显著疗效。 国外自 1993年研制出 MARS到 2000年临床 应用已有 400余例患者使用了此方法， 2001年在我国亦开展了此项新技术治疗 。 10 MARS的原理 Stange等报道了一种新的清除血浆白蛋白结合 毒素的透析方法 MARS： 在一个闭环的含白蛋白 透析液的循环中，其一侧有一个具有新型膜分 离系统、可高通过饱和白蛋白透析液的透析器 ， 此白蛋白透析液的循环依次经过三个步骤，一 个正常透析或过滤的透析器，活性碳吸附，离 子交换树脂吸附，然后再回到饱和白蛋白透析 器 。 11 MARS的临床应用 急、慢性肝病： Schmidt等观察用 MARS治疗 8例 急慢性肝衰竭伴肝性脑病患者单次 MARS治疗 10h期间脑血流的变化。用经颅多普勒超声测 定大脑中动脉平均血流速率，测定动脉血氨和 胆红素水平以反映 MARS清除水溶性和蛋白结合 毒素的能力。治疗期间 3例肝性脑病程度减轻 ， 5例无变化。大脑中动脉平均血流速率 V（ mean） 增加从 42cm/s到 72m/s， P 0.05； 血氨 水平从 88mmol/L降至 71mmol/L， P 0.05； 胆 红素水平从 537mmol/L降至 351mmol/L， P 0.05； 血浆肾素从 1236mU/L降至 499mU/L。 12 MARS的临床应用 Sorkine等用 MARS治疗 8例急性肝衰竭伴 肝性脑病患者，存活率 62.5%。所有患者 肝性脑病得到改善。 3个患者治疗后颅内 压和氧饱和度下降，脑灌注压增加。高 动力状态减轻（系统血管阻力增加、平 均动脉压升高和心排血指数下降）。迅 速减少了血氨、胆红素和乳酸盐水平。 13 MARS的临床应用 肝肾综合症和多器官功能衰竭： Mullen等用 MARS治疗 13例肝硬化并 I型肝肾综合症患者， 所有肝功能均为 C级， 8例患者用标准药物治疗 +血液透析 +MARS治疗， 5例患者用标准药物治 疗 +血液透析（对照）。在治疗观察期间，无 一例患者进行肝移植、 TIPS和血管加压素治疗 。在 MARS组，每个患者平均治疗（ 5.23.6 ） 次 (从 1 10 次 )，每次 6 8h， 胆红素和肌苷 水平明显下降（ P 0.01)， 血清钠和凝血酶原 活动度明显增加（ P 0.01）。 7d内对照组死 亡率 100%， MARS组为 62.5%， 30d MARS组为 75% （ P 0.01）。 14 MARS的临床应用 其它： Ullerich等报道了 1例酒精性肝病 急性肝衰竭患者，因病情进展迅速，常 规治疗无明显疗效，胆红素急速上升（ 666.9mol/L ）， 出现肝性脑病，经 3次 间断 MARS治疗后，胆红素快速降至 342mol/L ， 肝性脑病很快得到改善， 继续治疗保持患者有良好的临床和神经 系统的良好状态，治疗 48d后，患者进行 了成功的原位肝移植。 15 MARS的临床应用 Kreymann等报道了 1例 18岁男性肝豆状核变性 患者，存在亚急性肝衰竭，肝性脑病 期，无 尿期肾衰竭，溶血性贫血，横纹肌溶解，胰腺 炎和血小板减少。使用含 44g/L白蛋白的透析 液，慢的透析液流速 (1 2L/h)， 其他技术指 标与常规静脉 -静脉血液透析一致。经 6次治疗 后，血铜水平恢复正常，肝性脑病和多器官功 能得到改善。又进行了 35次治疗后，患者进行 了成功的肝移植。 16 MARS的治疗机制 MARS治疗后明显改善患者的临床表现： 精神状态，肝脏解毒功能和合成功能， 血液动力循环状态和肾功能。增加血钠 水平。降低肝性脑病的严重程度和症状 积分，增加了患者的平均动脉压，这可 能与其增加了系统外周阻力有关 。 17 MARS的治疗机制 MARS治疗可清除体内的 NO： NO的清除， 改善了肝硬化患者血液的动力循环状态 ，改善了门脉高压、肾脏血流，有利于 降低门脉压，改善肾脏血流量，纠正肝 肾综合征。白蛋白循环显著增加了患者 机体血清白蛋白池的结合能力，对于清 除患者体内 TBA及改善腹水、肝肾综合征 有很大益处。 18 MARS的治疗机制 改善肝细胞的生存环境和功能： Stange等比较 了原代肝细胞、永生化肝细胞和肝细胞瘤细胞 系的物质代谢特征。 P450和它的异构酶 CYP2C 在原代肝细胞、永生化肝细胞中可被诱导，但 在后者中活性很低。白蛋白合成在永生化肝细 胞中是增加的，而在其他两种细胞中是下降的 MARS治疗后，患者肝细胞合成功能改善，血浆 抗凝血酶、凝血酶原活性、 因子水平、胆碱 酯酶水平明显升高， CTP积分减少，患者血浆 对体外培养大鼠肝细胞毒性明显减弱。 19 MARS的治疗机制 MARS通过清除胆红素、胆盐和胆汁酸而改善肝 、肾功能 清除氨、尿素、肌苷等水溶性物质。清除血液 中醛固酮、肾素和其他血管活性激素 MARS在 6h的连续治疗前后，清除患者血液中胆 红素、胆汁酸，短、中链脂肪酸的能力显著高 于血液透析，改善支链氨基酸与芳香族氨基酸 的比例 。 20 与人工肝比较 生物人工肝的使用使再次应用时出现抗体，病 毒传染，诱导炎症细胞因子产生等不良反应。 MARS治疗无上述危险，且与连续静脉 -静脉血 液透析相比，无主要的不良反应。 部分患者在治疗过程中可出现发冷、轻微胃肠 道反应（如恶心、呕吐）。治疗后患者可出现 血小板减少和血红蛋白的下降。 多数研究报道 MARS治疗过程中无明显不良反应 。 21 人工肝 人工肝 疗 法能清除各种有害物 质 ，部分代 偿 肝 脏 的代 谢 功能， 暂时辅 助或取代 严 重病 变 的 肝 脏 ，使患者肝 脏 再生渡 过难 关，最 终 达到 恢复。即 结 合血 浆 置 换 、血液灌流、血 浆 吸 附、血液透析、血液 滤过 等方法根据病情 单 用 或 联 合 应 用，并通 过 肝素、 鱼 精蛋白量和出 入量平衡的有效控制，解决了重型肝炎人工肝 治 疗 中易 发 生出血、凝血和低血 压 等 问题 ， 是人工肝治 疗 得以成功，重型肝炎病死率明 显 降低的关 键 ，在 临 床上取得了明 显疗 效。 22 人工肝的原理 人工肝支持系统 是一套体外的人工生物肝支持 系统，合并有猪 肝细胞（目前已有实用人类肝 细胞的系统），主要用来治疗急性肝功能衰竭 提供临时的替代肝脏器官治疗。及慢性肝功能 衰竭待肝移植期间的替代治疗。 该系统包括一个中空纤维合并有猪肝细胞的生 物反应器，两个活 性碳柱，一个模式的氧发生 器，一个泵，在接入该设备之前还有一个血浆 分离器。 肝替代治疗每次为 6小时，猪肝细胞是隔离在 中空纤维之外，生物反应器在治疗之前要解冻 ! 23 24 人工肝 人工肝的研究已近 50年，我国的有关研 究处在物理型和中间型人工肝阶段，而 发达国家正致力于以肝细胞为生物材料 ，研究新型生物型人工肝系统。 25 人工肝适应症 重症肝炎（早、中期） 肝昏迷者 。 胆汁淤积性肝炎（ TBIL 200 600umol/l ）。 家族性胆固醇增高症。淀粉变性。 系统性红斑狼疮。 急、慢性药物中毒。 26 人工肝支持系统功能选择 血浆吸咐：适用于高胆红素血症 TBIL340umol/l。 急性慢性药物中毒患者。 单纯血浆置换：适用于中毒症状严重，有出血 倾向者，不适用于肝肾综合症。 血液灌流：适用于肝昏迷及急慢性药物中毒症 持续性血液滤过：适用于上述所有情况者 27 肝细胞移植 肝细胞脾内移植 移植后有正常的肝细胞形态 能分泌胆汁并表达白蛋白 减轻 PSE临床表现 移植肝细胞降低血氨的保护作用随脾切 除而消失 28 经颈内静脉肝内门体分流术 TIPS 29 30 31 操作方法 TIPS是 80年代末开始应用于临床的一种介入放 射学技术，即通过经皮穿刺右侧颈静脉，在肝 实质内建立肝静脉和门静脉主要分支之间的分 流通道，并放置特殊的金属支架以保持其通道 的永久通畅，用以降低门静脉压力，控制和预 防门静脉高压所致的一系列并发症。 它实质上就是一种非外科性门 -体静脉分流术。 32 操作方法 1988年， Richter首次成功地将 TIPS技术 应用于一晚期肝硬化门静脉高压、肝功 能 Child C级患者。 这种方法作为一种非外科性门体静脉分 流术，成为用以治疗门脉高压并发曲张 静脉出血、肝功能较差、外科手术危险 性大的患者又一新的治疗手段 33 TIPS的适应症 食管、胃底静脉曲张破裂大出血，保守 治疗效果不佳者； 中重度食管静脉曲张，有破裂出血危 险者； 门脉高压所致的顽固性腹水； Budd-Chiari综合征。 34 TIPS禁忌证 门静脉阻塞性病变； 肝功能不良； 位于第一、二肝门区的肿瘤； 难以纠正的凝血功能异常； 严重肾功能障碍； 器质性心脏病伴心衰。 35 术前准备 对择期手术病例应注意改善病人的一般状态， 如矫正红细胞比容、白蛋白、凝血机制，引流 腹水，矫正电解质平衡，输血等。 判定病人的肝功能状态，注意有无亚临床性肝 性脑病。 作肝胆脾的超声、 CT、 MRI等检查，仔细观察 肝静脉、门脉及其左右主干。作加用血管扩张 剂的肠系膜上动脉或脾动脉造影，以肯定门脉 确实开通并了解其解剖位置。 36 操作技术 使用轴导管穿刺针，经右颈内静脉、腔静脉至 右肝静脉，作造影观察肝静脉并选择穿刺部位 。穿刺从右或中肝静脉的近心端 3cm处，刺向 右门脉主干距分叉部 1 2cm处。 当穿刺成功后，将导丝送入上肠系膜静脉，置 换导管作门脉造影，观察穿入部位静脉曲张范 围，然后送入硬导丝，扩大肝穿刺通道，再用 球囊导管进行通道扩张成形术。 37 操作技术 扩张完成后放置内支架，支架两端需向 肝静脉及门脉腔内各穿入 2 4mm。 门静脉的准确定位是穿刺成功的关键， 因此上述操作应在 X线荧光屏监视下或超 声引导下进行。 对肝实质通道进行充分扩张也是手术成 功的重要环节 。 38 术后处理 术后病人应在重症监护病房监护 24小时 ，密切观察出血、腹水、肝性脑病、感 染、肾功能及水电解质情况，常规预防 性应用抗生素。 对于部分肝功能较好，无凝血功能障碍 的患者应给予短期小剂量肝素治疗。 术后每 3个月复查 1次彩色多普勒超声， 观察分流开放情况 。 39 TIPS治疗成功的关键 准确的肝内门脉穿刺 支架放置位置要适当 病例选择恰当 40 成功率 TIPS的成功率已接近 100% 手术相关死亡率低于 0.5% 术后短期止血率 73% 96% 治疗顽固性腹水的有效率达到 50% 92% 41 TIPS治疗门脉高压症合并顽固 性腹水 TIPS治疗顽固性腹水的有效率可达到 50% 92% 曹建民等人报道，门脉高压症病人经 TIPS治疗后，门静脉压力平均下降 1.36kPa， 腹水均在短期内消退 42 并发症 术后的主要并发症为肝性脑病（ HE） 和 引流道再狭窄。 术后定期复查对保证远期疗效至关重要 。一旦发现有狭窄或阻塞 ,应即刻作抗凝 、溶栓、扩张或再安放同轴支架使之畅 道。 43 肝性脑病 (HE)的发生 HE发生率为 20%左右 ,低于外科的门体侧 -侧吻合 ,类似于远侧脾肾分流 ,高于硬化 剂治疗组。 既往有 HE病史、年龄大于 60岁、肝功能 Child C级、大口径分流 ( 10mm)是 HE 的易患因素。 但 TIPS后 HE多数症状轻 ,药物容易控制 , 仅 3% 5%的病人表现为重度顽固性 HE 。 44 狭窄的发生 近年发现 TIPS分流道有很高的狭窄发生 率 ,半年后可达 17% 71%,1年可高达 81%。 虽可重复介入处理 ,但再通后仍有较高的 再狭窄机会。 内膜和肉芽组织过度增生是分流道狭窄 的病理基础 ,血小板凝集又可能是其起动 因素。 45 小 结 TIPS作为一种非外科门 -体分流术 , 手术成功率 已接近 100%,近期疗效显著，并发症明显降低 。但其远期疗效及并发症仍不容乐观。 目前 TIPS还不应作为肝硬化的一项常规治疗 , 但是可能作为反复急性上消化道出血 ,或急性出 血内科保守治疗无效时的首选治疗方法。 应正确掌握 TIPS的适应证；提高操作技能，减 少操作并发症；积极开展肝脏血液动力学研究 ，以指导 TIPS分流道的选择并预测 HE的发生 ；进行合理的术后辅助治疗及随访检查，以减 少远期并发症 。 46 小 结 由于国外肝移植手术相当普遍，故 TIPS 术后的狭窄问题不很严重，而且 TIPS术 后能使门静脉系统的异常得到改善 由于国内肝移植手术开展比较晚，而且 手术成功率及存活率均较低，故限制了 TIPS的发展 47 肝 移 植 48 历史回顾 1963年 3月 1日 ,Starzl施行了第一例人类肝移植 环孢素的问世 ,成为肝移植史上一个重要的里程 碑 1980年 ,Starzl首先联合应用环孢素和皮质激素 抑制免疫排斥反应 1987年 ,Wisconsin大学发明了 UW(Universtiry of Wisconsin)器官保存液 ,使肝脏缺血时间延长 至 24d 1989年新型免疫抑制剂 FK505应用于临床 49 肝移植现状 至 2004年登记在案的肝移植共 134469例 存活最长为 35年 美国 Colorado 天津第一中心医院 沈中阳 国内存活最长为 11年 50 肝移植适应症 肝硬化 静脉引流性病变 (Budd-Chiari综合症 ) 代谢性疾病 (Wilson病 ) 肝脏肿瘤（直径小于 5cm的原发肝癌没 有远处转移） 爆发性肝功能衰竭 其他 51 肝硬化 病毒性肝硬化 术前 HBsAg（） 术后 5年生存率 54%， 术后乙肝病毒 3年内不复发率为 55% 丙型肝炎 10年存活率 62% 复发率 17% 酒精性肝硬化 原发性淤胆型肝硬化 (primary biliary cirrhosis ,PBC) 52 国内肝移植情况 相当于美国肝移植早期 国内肝癌占比例高达 50%-60% 美国常见病种为酒精肝及丙肝，其它包 括肝窦状核变性及先天性胆道闭锁等， 肝癌仅占 3%-5% 53 美国肝移植现状 1987-1998年共移植 24900例 慢性丙肝 20.7% 酒精性肝病 17.1% 酒精性肝病合并丙肝 4.4% 慢性乙肝 5.5% 隐原性肝硬化 4.9% 原发性胆汁性肝硬化 9.3% 原发性硬化性胆管炎 8.7% 自身免疫性肝病 4.8% 54 急性肝功能衰竭 6.2% 肝脏恶性肿瘤 3.8% 肝转移癌 3.7% 其他 4.2% 不明原因 0.5% 55 肝功能衰竭肝移植成绩（欧洲 ） 病种 1年 3年 5年 8年 10年 急性肝衰 64% 59% 58% 55% 54% 慢性肝病 81% 75% 71% 67% 64% 代谢性疾病 83% 79% 76% 74% 70% 良性肿瘤 81% 79% 76% 74% 66% 恶性肿瘤 71% 54% 46% 38% 36% 56 肝功能衰竭分类 急性肝功能衰竭（ AHF）： 起病 4周内， 以脑病为特征； 10天内为超急性 亚急性肝功能衰竭（ SHF）： 起病 1 6 个月，以脑病和腹水为特征 57 肝移植禁忌症 HIV阳性 肝外恶性肿瘤 胆管癌 严重心肺疾病 未控制的全身感染 其他器官功能衰竭 心理方面不适 58 肝移植危险因素 年龄偏大 肌营养不良 昏迷 腹水 活动性出血 腹部手术史 59 肝移植时机 终末期肝病病人应在下列情况出现前进行手术 致命性曲张静脉出血 不可逆肝肾综合症 过度分解代谢状态 肝性脑病引起不可逆脑损害 无法纠正的凝血功能障碍 由于全身水肿、腹水、胸水引起血流动力学不 稳定 原发性肝病导致不可逆性损害 60 受体术前评估 一般情况 (身高、体重、肝脏大小、血型、 CMV抗体） 肝脏和胆管系统 心血管系统 呼吸系统 肾功能 慢性感染性疾病 血液系统 胃肠道疾病 既往腹部收拾史 心理学和社会学 61 受体术前治疗 胃底、食管曲张静脉破裂出血 其他原因的胃肠道出血 腹水 自发性细菌性腹膜炎 细菌性胆管炎 肝性脑病 肝肾综合症 62 胃底食管曲张静脉破裂出血 内镜下硬化剂注射 内镜下曲张静脉套扎 药物治疗 双气囊三腔管 急性出血不能控制 急诊肝移植 门体分流术及门体断流术 经颈静脉肝内门体分流术 63 供体评估（） 供体的身高、体重和年龄 ABO血型 乙肝病毒和丙肝病毒的血清学指标。 HIV 抗体和 CMV抗体（ CMV阳性供体肝脏移 植给 CMV阴性受体，术后 CMV感染机会 明显增加） 有无中枢神经系统以外的恶性肿瘤 AST、 ALT、 胆红素的检查 64 供体评估（二） 肺部情况的评估，包括血气分析和有无 持续性低氧血症 有无严重肝外伤 既往的肝胆疾病史 在医院期间的心肺状况、血管活性剂的 使用及血压稳定情况 有无全身的败血症和脓毒血症 65 供肝的保存 低温：尽快使器官温度降至 0 4 保存液： Euro Collins溶液和 UW液