冷球蛋白血症PPT课件

冷球蛋白血症冷球蛋白血症 与肾损害与肾损害 1 一、概述一、概述 n 1933年年 Wintrobe等首先在等首先在 1例多发性例多发性 骨髓瘤患者血清中发现一种在低体骨髓瘤患者血清中发现一种在低体 温（温（ 4 ）发生沉淀，在）发生沉淀，在 37 又溶又溶 解的蛋白质。解的蛋白质。 n 1947年年 Lerner等人命名为冷球蛋白等人命名为冷球蛋白 。当血中冷球蛋白增高（。当血中冷球蛋白增高（ 100mg/l ）可引起冷球蛋白血症。）可引起冷球蛋白血症。 2 n什么是冷球蛋白血症？什么是冷球蛋白血症？ 3 n 冷球蛋白血症是一种系统性疾病，通冷球蛋白血症是一种系统性疾病，通 过冷球蛋白的血管内沉积和其形成的过冷球蛋白的血管内沉积和其形成的 免疫复合物沉积，导致全身多系统性免疫复合物沉积，导致全身多系统性 病变，通常表现为典型的三联征（紫病变，通常表现为典型的三联征（紫 癜、无力、关节痛）和一个或一个以癜、无力、关节痛）和一个或一个以 上的器官受累如慢性肝炎、肾小球肾上的器官受累如慢性肝炎、肾小球肾 炎、周围神经病变、皮肤溃疡及播散炎、周围神经病变、皮肤溃疡及播散 性血管炎。累及肾脏约占性血管炎。累及肾脏约占 20%-60%。 4 分类和分型分类和分型 一、按发病原因：一、按发病原因： n 原发性（原发性（ 与丙型肝炎病毒感染相关）与丙型肝炎病毒感染相关） 冷球蛋白血症冷球蛋白血症 60%-70% n 继发性继发性 主要见于主要见于 SLE、干燥综、干燥综 合症、变应性血管炎、多发性骨髓瘤、慢淋、亚急性感染合症、变应性血管炎、多发性骨髓瘤、慢淋、亚急性感染 性心内膜炎性心内膜炎 。 5 二、按免疫球蛋白种类：二、按免疫球蛋白种类： n 型型 ：单克隆免疫球蛋白，多：单克隆免疫球蛋白，多 为为 IgM或或 IgG, 少见少见 IgA 。多见于血液系统疾病。多见于血液系统疾病。 n 型型 ：一种单克隆：一种单克隆 (具有具有 RF活性活性 IgM) + 一种多克隆（一种多克隆（ IgG）。）。 n 型型 ： 2种或种或 2种以上多克隆。种以上多克隆。 n 型、型、 型又称为型又称为 混合性冷球蛋白血症（混合性冷球蛋白血症（ MC），）， 占占 60%-75%， 更易引起肾损害更易引起肾损害 ，与慢性感染性疾病如，与慢性感染性疾病如 EB 病毒、丙型肝炎、自身免疫病、病毒、丙型肝炎、自身免疫病、 B淋巴细胞增殖性疾淋巴细胞增殖性疾 病有关。病有关。 6 发病机制发病机制 n B淋巴细胞的增生与克隆变异淋巴细胞的增生与克隆变异 n 型型 与淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞与淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞 性白血病有关。性白血病有关。 n 近年来更多资料表明近年来更多资料表明 、 型与型与 HCV感染感染 有关。有关。 7 HCV诱导淋巴细胞增生的机制不明诱导淋巴细胞增生的机制不明 n HCV感染感染 （ t14,18）异位）异位 bcl-2/Bax 冷冷 n 阻滞阻滞 B细胞凋亡细胞凋亡 B细胞增生细胞增生 产生更多产生更多 RF-IgM 、 型多克隆型多克隆 IgG n IgG-IgM-RF抗复合物抗体抗复合物抗体 沉淀在中小血管沉淀在中小血管 皮肤皮肤 n 激活补体激活补体 弥漫性血管炎弥漫性血管炎 关节关节 肾肾 淋巴结淋巴结 神经系统神经系统 8 临床表现临床表现 n 40-50岁，女多于男岁，女多于男 皮损皮损 ：主要表现：主要表现 紫癜紫癜 ：两手、两足、耳廓、鼻尖：两手、两足、耳廓、鼻尖 等循环末端及暴露部位。等循环末端及暴露部位。 最常见为反复发作性可触及紫癜，无瘙痒。最常见为反复发作性可触及紫癜，无瘙痒。 常分布于下肢尤其是踝周围。常分布于下肢尤其是踝周围。 紫癜呈间歇发作，成批出现，每次发作可持续紫癜呈间歇发作，成批出现，每次发作可持续 数天到数天到 1周多数病例可反复发作多年，消退后局周多数病例可反复发作多年，消退后局 部可留色素沉着。部可留色素沉着。 9 n皮肤、黏膜溃疡皮肤、黏膜溃疡 ，常发生于下，常发生于下 肢，以踝部尤其外踝多见，少肢，以踝部尤其外踝多见，少 数可发生肢端坏疽。数可发生肢端坏疽。 n指端动脉痉挛、网状青斑、寒指端动脉痉挛、网状青斑、寒 冷性荨麻疹、溃疡、坏死、雷冷性荨麻疹、溃疡、坏死、雷 诺氏现象、鼻、眼、视网膜血诺氏现象、鼻、眼、视网膜血 管出血。管出血。 10 n 无力无力 n 关节痛：关节痛： 以手、膝、踝关节最为常见，对称或不以手、膝、踝关节最为常见，对称或不 对称，对称， 偶有关节红肿。偶有关节红肿。 可伴有肌痛，甚至无关节症状的情况下也可伴有肌痛，甚至无关节症状的情况下也 可出现轻度肌痛和乏力。可出现轻度肌痛和乏力。 关节肌肉的症状有时与整个病情不平行，关节肌肉的症状有时与整个病情不平行， 可随着病情的发展而消失可随着病情的发展而消失 无明显的晨僵现象。无明显的晨僵现象。 n 肝脾肿大肝脾肿大 n 周围神经病变周围神经病变 11 12 13 n肾肾 ：蛋白尿、血尿、高血压（：蛋白尿、血尿、高血压（ 严重严重 、不易控制、不易控制 ）或伴轻度肾功能减退）或伴轻度肾功能减退 。 n 20%表现肾病综合症，表现肾病综合症， 20%-30%初初 期表现为急性肾炎综合症。期表现为急性肾炎综合症。 n肾功能进行性减退，肾功能进行性减退， 5%可迅速进可迅速进 展，并可能发展为少尿性急性肾功展，并可能发展为少尿性急性肾功 衰。衰。 n国外报道国外报道 MC可导致严重可导致严重 肺肺 功能受功能受 损至呼吸衰竭。损至呼吸衰竭。 14 实验室检查实验室检查 n 贫血、血沉升高、高血压（贫血、血沉升高、高血压（ 80%患者）。患者）。 n 血尿、蛋白尿、肾功能异常。血尿、蛋白尿、肾功能异常。 n 补体补体 C3、 C4下降，尤其下降，尤其 C4，免疫球蛋白升，免疫球蛋白升 高。高。 n RF(+)， HCV(+)。 n 90%以上以上 型以及型以及 80%以上以上 型患者血中冷型患者血中冷 球蛋白含量球蛋白含量 1mg/ml， 80%以上以上 型患者则型患者则 1mg/ml。 15 肾脏病理肾脏病理 光镜下光镜下 ： 膜增生性肾小球肾炎膜增生性肾小球肾炎 1、 肾小球系膜细胞、系膜基质弥漫中肾小球系膜细胞、系膜基质弥漫中 重度增生，伴嗜中性粒细胞和单核细重度增生，伴嗜中性粒细胞和单核细 胞浸润。系膜细胞插入导致基底膜双胞浸润。系膜细胞插入导致基底膜双 轨及多轨状增厚。轨及多轨状增厚。 2、 少数基底膜增厚不明显，呈毛细血少数基底膜增厚不明显，呈毛细血 管内增生性肾小球肾炎。管内增生性肾小球肾炎。 3、 内皮下、毛细血管腔内嗜复红蛋白内皮下、毛细血管腔内嗜复红蛋白 沉积，并有微血栓样结构。沉积，并有微血栓样结构。 16 n免疫荧光免疫荧光 ： IgG、 IgM、 C3在内皮下及系膜在内皮下及系膜 内呈块状或颗粒状沉积，内呈块状或颗粒状沉积， C1q、 C4常呈阳性。常呈阳性。 17 电镜电镜 （ 对诊断具有重要意义对诊断具有重要意义 ） n肾小球内的电子致密物形成多肾小球内的电子致密物形成多 种有型结构种有型结构 n纤维、微管、晶格及颗粒样结纤维、微管、晶格及颗粒样结 构，常以一种为基本形态，同构，常以一种为基本形态，同 时伴有其他结构。时伴有其他结构。 18 冷球蛋白 冷球蛋白血症肾损害 19 20 21 22 23 24 25 冷球蛋白血症肾损害显微观察 26 冷球蛋白血症肾损害细胞像 27 几点说明：几点说明： n 1、有型结构的形态特征与肾组织沉积的免、有型结构的形态特征与肾组织沉积的免 疫球蛋白种类尚未见相关性。疫球蛋白种类尚未见相关性。 n 2、有型结构的形成量及分布与沉积的免疫、有型结构的形成量及分布与沉积的免疫 球蛋白量具有相关性。球蛋白量具有相关性。 n 3、血中冷球蛋白种类常与肾组织内沉积的、血中冷球蛋白种类常与肾组织内沉积的 免疫球蛋白相同。免疫球蛋白相同。 28 诊断：诊断： n Tarantino关于冷球蛋白血症性肾炎诊断标准关于冷球蛋白血症性肾炎诊断标准 ： 1、 血清中检测出冷球蛋白。血清中检测出冷球蛋白。 2、 肾活检病理符合冷球蛋白血症性肾炎特肾活检病理符合冷球蛋白血症性肾炎特 点。点。 3、其他临床特点：皮损、关节痛、乏力、其他临床特点：皮损、关节痛、乏力、 肝脾肿大、周围神经病变。肝脾肿大、周围神经病变。 4、临床有血尿、蛋白尿等肾损害表现。、临床有血尿、蛋白尿等肾损害表现。 29 鉴别诊断鉴别诊断 n 免疫触须样肾小球病、纤维样肾小球病：免疫触须样肾小球病、纤维样肾小球病： n 共同点：电镜下微管或纤维的形态特征相似。共同点：电镜下微管或纤维的形态特征相似。 n 不同点：不同点： 分布更为弥漫广泛，除电子致密物外，系膜基分布更为弥漫广泛，除电子致密物外，系膜基 质及基底膜可见弥漫沉积。质及基底膜可见弥漫沉积。 冷球蛋白阴性。冷球蛋白阴性。 无肾外表现。无肾外表现。 排除淋巴细胞增生性疾病、排除淋巴细胞增生性疾病、 SLE、病毒感染、糖、病毒感染、糖 尿病肾病。尿病肾病。 30 特特 别别 说说 明明 n 1、病理上表现为伴有、病理上表现为伴有 白金耳白金耳 或或 微血栓微血栓 的膜增生性肾小球肾炎，临床除外的膜增生性肾小球肾炎，临床除外 LN 或或 HBVN后，高度怀疑冷球蛋白血症肾后，高度怀疑冷球蛋白血症肾 损害的可能损害的可能 n 2、已诊断为、已诊断为 LN或或 HBVN的病例要防止的病例要防止 冷球蛋白血症肾损害的漏诊。冷球蛋白血症肾损害的漏诊。 31 治疗治疗 n 一、病因治疗：一、病因治疗： HCV感染者，抗病毒治疗感染者，抗病毒治疗 。 利巴韦林（利巴韦林（ 注意其副作用：溶血性贫血注意其副作用：溶血性贫血 ） +长长 效效 a-干扰素干扰素 （周围神经症状患者禁用（周围神经症状患者禁用 IFN-a） n 二、对症治疗：二、对症治疗： 低抗原含量饮食、减少冷暴露。低抗原含量饮食、减少冷暴露。 高血压者控制血压，累及肾脏者应用高血压者控制血压，累及肾脏者应用 ACEI、 ARB等等 32 n 三、三、 免疫抑制治疗免疫抑制治疗 ： n 轻者轻者 ：如仅有皮肤紫癜、虚弱、关节：如仅有皮肤紫癜、虚弱、关节 痛、关节炎等，予小剂量激素治疗。痛、关节炎等，予小剂量激素治疗。 33 n 重者重者 ： 突发肾病综合症合并肾功能减退突发肾病综合症合并肾功能减退 和（或）和（或） n 严重皮肤、内脏血管炎时，激素冲击，严重皮肤、内脏血管炎时，激素冲击， n 甲基强的松龙甲基强的松龙 0.5-1.0/d，连用，连用 3天，继之口天，继之口 服强的松服强的松 0.5mg/kg.d， 并缓慢减至维持量并缓慢减至维持量 0.1 -0.2mg/kg.d直至直至 MP停用停用 3-6个月。个月。 n 如获临床缓解（血肌酐稳定或降低如获临床缓解（血肌酐稳定或降低 、尿管型消失、尿蛋白减少），停免疫抑、尿管型消失、尿蛋白减少），停免疫抑 制治疗，继续抗病毒治疗。制治疗，继续抗病毒治疗