高血压与血管重塑

高血压与血管重塑 Hypertension and Vascular Remodeling 包头医学院第二附属医院 孙刚 血管重塑的概念是由 Baumbach和 Heistad 于 1989年提出来的，当时主要描述 SHR小动 脉的形态学变化，（ 100m的小动脉血管形 态改变）后来这个概念被引申到心肌梗塞后心 脏结构变化，冠状动脉成型术后的变化及高血 压后动脉的变化。 一血管重塑的概念 血管的舒缩状况、管腔中的血流分布及血液 在管腔中的流动速度随着机体代谢和需要不同 会随时发生改变。相对于血液动力学的这种显 著变化，血管壁的结构在一定范围内是相对稳 定的；而随着血管生长和衰老过程的发展，起 结构会发生一些明显变化。这种变化往往是血 管壁对血流动力学及体液和局部内分泌因素改 变的一种较长期的反应，血管在一定条件下结 构和功能相适应的这种变化称为血管重塑。 但在 某些病理情况下，如心血管系 统疾病如高血压、冠心病，心衰等 也要发生血管及心脏重塑。 血管重塑 肥厚性重塑：特点：平滑 肌细胞肥大增生，血管中 膜增厚，血管外径变化不 明显，内径狭窄。 非肥厚性重塑：特点：原 有平滑肌细胞的重新紧密 排列，血管内、外径均缩 小 非肥厚性血管重塑 肥厚性血管重塑 主要形 态 特征 SMC围绕 管腔 紧 密重 新排列 SMC肥大、增生、 纤 维 增生、基 质 沉 积 。 血管外径 减少 不 变 血管内径 减少 减少 中膜截面 积 不 变 增大 中膜厚度 :内径 增大 增大 血管重塑的组织学分类 两种重塑没有截然的界限，即非肥厚性 重塑也存在平滑肌细胞的肥大和增殖，肥 厚性重塑也存在细胞的重新排列。其实决 定血管壁重塑的因素十分复杂，例如同一 动物模型的不同器官的动脉血管，甚至同 一血管的不同部位，两种重塑效应可以并 存，重塑与遗传密码、血管周围的组织结 构等有关。 血管重塑的本质是平滑肌细胞增生，肥大 ；细胞间粘连分子，纤维性，非纤维性基质 的表达增加，炎性反应的综合过程。无论哪 一种重塑都有以上变化发生，一般说来，高 血压时大动脉血管结构变化通常被认为是外 向型的肥厚性重塑，它的形态学特征是直径 和中膜横截面积同步增大，而小动脉的变化 则为一种内向型重塑，中膜截面积不大或增 大，管腔内经减少。 二、高血压血管重朔对平滑肌收缩的影响 研究证明高血压时血管对刺激的反应与正常 血压的不同，主要表现在对缩血管物质的反应 性增高及对舒血管物质的反应性减弱，因此这 种血管舒缩活动异导致持续外周血管阻力增高 。从调节血管收缩的生理机制分析，血管对缩 血管物质反应性增高与平滑肌细胞浆游离 Ca2+ 浓度增高或平滑肌收缩蛋白对 Ca2+的敏感性增 高有关。 血管平滑肌离子通道活动异常 电压依赖性钙通道活动异常使钙通道开放 时间延长，钙内流增多，细胞内游离钙浓 度升高，平滑肌收缩增强。同时高血压时 血管平滑肌收缩的细胞内第二信息传导系 统的 G蛋白活性增强，磷酸化作用增强， 加速钙离子内流，此外高血压时细胞膜钙 激活钾通道（ Kca）功能减弱，钾通道开放 受阻，钙通道关闭延迟，膜电位部分去极 化，导致平滑肌细胞兴奋性升高。 三、血管重塑的发生机制 高血压血管结构重塑最初被认为是高血压后 的结果或继发改变，也就是说，血管重塑可能 是机体血管对血压升高的一个适应性反应。据 此观点，推测通过控制血压可以使血管重塑得 到改善甚至逆转，然而近年来大量的基础和临 床研究表明；有些特定的遗传学因素可能影响 血管的结构，同时某些生长因子可以促进或抑 制血管平滑肌的生长及相关蛋白的表达。 （一）生物物理学因素： Laplace定律和 Poiseulle定律 Laplace定律： T=Pr/w ： T： 管壁张力 P： 跨壁压力 R： 血管半径 W： 管壁厚度 Poiseulle 定律： ： Q ： 为血管流量 R ： 为血管半径 L ： 为血管长度 ：压力差 ：为血管液粘滞数 这两个定律的意义是： A、 如果 P增加， T要保持恒定，则 W/R的比值必须增加， W增大或 R缩小 ， B、 如果血管内压力增加，要维持管腔 内血流量的恒定，唯一的选择就是 R缩 小。 研究表明：机械牵张刺激可以诱发某些细胞 蛋白质的合成增强，如体外给予一定的牵张刺 激，培养的血管平滑肌细胞呈明显肥大， DNA 和蛋白质的合成均增强；提示整体条件下血压 的升高导致血管壁张力的升高可能是诱导血管 平滑肌细胞增殖的原因之一，其机理可能与生 长和增殖有关的基因表达增强有关。 （二）某些与生长有关的体液与局部因素 对血管重塑的影响 1. 促进血管增殖的多肽生长因子 如： PDGF（ 血小板生长因子） EGF（ 上皮生长因子）、 FGF（ 纤维生长因子 ） TGF（ 转移生长因子）、 IGF-1（ 胰 岛素样生长因子 1 ）、 IL1 （ 白介素 1 ）。 2、肾素 -血管紧张素系统（ RAS） 血管重塑现象的发生机理尚未得到精确 的阐明，除了体循环血压和 (或 )脉压差改 变、血管内血流变化、肾功能损害、交感 神经系统和苯肾上腺素等神经体液因素、 基因改变和各种生长因子之外，肾素 -血管 紧张素 -醛固酮系统起着十分重要的作用。 血管紧张素 本身就是血管平滑肌细胞的 生长、增殖因子之一。 Ang RAS是对血压进行调节的最重要内分泌因 素之一， Ang 也是目前高血压研究的热点。 Ang 除了参与血管紧张性和醛固酮分泌调节 外，还有促进核酸合成，调控某些基因表达， 刺激血管增生肥厚等重要生物学功能，有研究 表明 Ang 可能通过其促增殖作用直接参与子 血管的重塑过程。 血管平滑肌细胞对血管紧张素 导致的生长反 应是一个非常复杂的过程，多种因素均可能参与： 压力、紧张等机械性因子、细胞外基质、神经因素 、纤维形成生长因子 (bFGT)、表皮生长因子 (EDF) 和 PEDF等介质，均可与血管紧张素 一起作用于血 管平滑肌细胞。一方面通过 血小板衍生因子 (PEDF AA) 、组织生长因子 (TGF)和包括一氧化氮 (NO)、内 皮素 -1(ET-1)、环磷腺甙 (cGMP)等其他血管平滑肌 衍生因子等的共同作用下，导致血管平滑肌细胞的 “ 增生性生长 ” (hyperplastic growth),另一方面 通过选择性的蛋白合成增加而导致血管平滑肌细胞 的 “ 肥厚性生长 ” (hypertrophic growth )。 在血管紧张素 导致血管肥厚的发病机理过程中 ，有一个很重要的侧面 通过信息传导系统的作用 ：血管紧张素 II在血管平滑肌细胞膜上与血管紧张素 受体结合之后，通过 G蛋白一方面打开位于细胞膜上 的电压调控性钙离子通道 (VOC)、增加细胞外钙离子 向细胞内流动，另方面作用于细胞膜上的 PLC-二磷酸 肌醇 (IP2)，产生更多的三磷酸肌醇 (IP3)，进而使细 胞内质网上的细胞内 “ 钙库 ” 释放出更多的游离钙离 子到细胞浆中，使细胞内胞浆游离钙离子浓度 (Ca2+ i)增多。 血管紧张素转换酶抑制剂通过抑制 ACE活性，使血 管紧张素 生成减少，通过对血管平滑肌细胞直接作用 、交感神经 -儿茶酚胺系统、醛固酮 -血管紧张素 系统 等途径，降低外周血管阻力和循环血量等，发挥其降压 作用。通过对自发性高血压大鼠、盐敏感性高血压大鼠 、肾缺血模式高血压鼠等动物实验，与正常血压对照鼠 的比较和 ACEI治疗前后自身对照，从病理形态学、超微 结构组织计量学分析等资料均已表明： ACEI可逆转高血 压的血管重塑现象。 众所周知：血管紧张素 受体可分为 AT1、 AT2、 AT4 ATx等多个亚型。目前对其中 的 AT1亚型了解较多，血管紧张素 的促进平 滑肌细胞生长、引致血管重塑的作用主要可能 与此亚型有关。 AT1亚型受体与 G蛋白耦合、 参与信息传导过程、降低腺甙酸环化酶活性、 IP3和 Ca2+i增多、细胞摄粒作用 (endocytosis)增强，启动了血管重塑过程， 在血管生长和增殖过程中起着重要作用。 AT2亚型受体可能起着一种相反的平衡或反馈 性作用。新近开始用于临床治疗的血管紧张素 受 体拮抗剂 (-sartan类药物 )均主要对 AT1亚型受体 起竞争性拮抗作用 ,而对 AT2亚型介导的效应起刺激 性作用。这一双重调节性效应的最终结果使血管舒 张、外周阻力降低、降压的同时 ,亦抑制血管平滑肌 生长和逆转血管重塑现象。 晚近的动物实验已经证 明了这一理论 两肾一夹法复制肾血管性高血压大鼠模型 ;采用尾动脉 套管法和颈动脉插管法测量大鼠血压 ,实验组和对照组 (假手 术组 )普通饲料饲养 6周 ,取大血管 (胸主动脉 )苏木素 -伊红 (HE)染色进行形态学观察。 结 果 （ 1）模型组血压为 (1587)mm Hg,对照组血压为 (104+11)mm Hg;两组间差异有显著性 (P 0.05);模型组大 鼠胸主动脉内径增大 ,中层厚度增大 ,细胞层数增加。 （ 2）模型组分为采用氯沙坦灌胃治疗组和对照组治疗组经 氯沙坦治疗后 ,血压降为 (1329)mm Hg,血管重塑现象较对 照组明显改善 ; 动物实验 2004年中国药物与临床（第三期） 3、 ET： ET是极强的缩血管物质之一，研究表明它 也有促进血管平滑肌细胞增生肥厚的作用，因 此它可能涉及到了某些高血压动物模型血压的 升高和血管的重塑，与 Ang 互相作用，共同 促进血管重塑，但这一说法尚需大量的临床实 验证实。 4、抑制血管增殖的生长因子 如蛋白聚糖、 NO等 NO： 研究表明细胞内 cGMP的增高常导致血管平 滑肌细胞增殖的下降，而 NO介导的血管平滑肌细 胞舒张恰好伴随着细胞内 cGMP的升高。细胞培 养实验也表明将 NO作用于血管平滑肌细胞后，其 增殖率下降。 四、血管重塑的研究方法 ： （ 一）血流动力学研究 （二） 组织学研究 （三） 活体直接观察血管 （四） 离体小动脉研究方法 血流动力学研究 研究手段主要是将阻力血管床完全舒张，如采 用反应性充血后测量血管阻力。即用药物手段使 血管达到最大扩张后，平滑肌完全松弛，此时兴 奋收缩耦联机制对血管阻力的影响降至最低限， 对血流的残余阻力，也称作最小阻力只能归于血 管结构本身的改变。这种改变主要强调管腔内径 的减小是由于血管增厚造成的，此时血管外径可 能增大或不变。 在高血压患者上肢血管床的研究表明 随着患者平均血压的增高，最小阻力大 致上成比例的增高。另有研究者用放射 性同位素清除术研究了下肢的血管，这 些研究都支持原发性高血压后，血管的 结构有所改变。给高血压患者一些加压 物质后发现血管结构改变的一些间接证 据。因高血压后血管结构改变，管壁与 管腔比值增加常伴有血管反应性增强。 整体血流动力学的研究提供了一些高血压后血 管结构改变的证据，但却难以对血管结构特定性 的改变进行深入的揭示，如血管最小阻力的增加 除血管管径减小的原因外，也不能排除血管由于 重塑或增生等 原因而变的稀少所带来的结果， 因此，也就无法对血管重塑进行更进一步的探讨 ，有关的研究还有赖于对血管直接的研究。 组织学研究 组织学研究是最直观的研究手段，目前运 用尸检和活检得到的血管标本，在此方面进行 了许多研究。但就组织学方法而言尚存在一些 问题有待解决。如标本固定过程中很难避免灌 注压引起血管收缩的可能性，因此组织学的直 接观察也有它的局限性。 尽管如此，目前通过此方法还是获得了一些有 意义的结果，如发现高血压后血管结构变化的最 主要特征为血管壁与管腔比值的增大，可能伴随 着或不伴随着中膜平滑肌细胞容积的增多，提示 血管重构确实发生，而且重塑中的两种现象血管 重排和增殖可能交替存在。 活体直接观察血管 在自然条件下，对高血压时血管的舒缩状态 和结构进行无创性研究无疑是最理想的研究方法 ，但也是目前最不成熟的研究方法。迄今为止， 这种观察也只能运用毛细血管镜或结合荧光造影 术以及激光多谱乐技术对于眼睛、甲床、皮肤血 管进行一些研究。如发现高血压视网膜血管的损 害程度随血压增高而加重，结膜血管逐渐减少等 。 但运用此方法进行进一步的研究血管重塑现 象是困难的，因此它无法给出 血 管结构的确切 定量指标，因此这种方法的完善还有待于某些 更好的无创性检测手段在临床的推广和应用。 离体小动脉研究方法 1.金属丝 肌肉描迹法 金属丝 肌肉描记法最初被用来研究小动脉的功 能，后来 Mulvany和 Halpern等用此方法来研究 高血压大鼠小动脉结构和功能之间的关系。 2.小动脉加压实验 小动脉加压实验最初用来研究高血压和正常血压 大鼠小动脉血管的功能状态，目前它已经运用与 某些人的小动脉血管结构和功能的研究。 其过程是靠一套压力 灌流肌肉记录装置来实 现的。简单叙述如下：首先，血管被固定在两根 有单线头的套管上，一根套管结扎，另一头连接 于生理缓冲液的灌流装置，然后连于压力连动装 置，观察不同压力下血管结构变化的一些指标， 主要是血管口径的变化，其过程通过录象装置记 录，并可联于计算机进行分析。 尽管离体血管技术不失为目前临床较好的研 究血管重塑现象的实验手段之一，但实验的关 键问题是要活体获得小动脉血管，因此较在动 物实验中的应用还受到许多限制，无疑发展新 的无创性检测小动脉血管结构的技术是未来发 展的方向。 五 .血管重塑的后果 1、 血管重塑后对血压的影响： 血压升高导致血管重塑，反之，血管重塑也可引 起血压升高 血管重塑 管腔狭窄 BP 血管重塑 体液及局部内分泌失调 缩血管物质 BP 血管重塑 平滑肌细胞对缩血管物质的 反应性 BP 2、对微循环的影响 血管重塑后微循环的典型性改变是：微小血管稀 薄 功能性稀薄：稀薄导致管腔