第九章镇静催眠药和抗癫痫药课件_1

第九章 镇静催眠药和抗癫痫药 （ Sedative hypnotics and Antiepileptics ） 中枢神经系统抑制药物 镇静药和催眠药之间没有绝对的界限 小剂量 镇静作用，消除患者的紧张和焦虑不安 中剂量 睡眠状态 大剂量 因产生深度抑制而有全身麻醉作用，还 能抗癫痫、抗震颤等 第一节 镇静催眠药 n 苯二氮卓类 n 非苯二氮卓类 n 其它 镇静催眠药：镇静催眠药： 使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋受到抑使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋受到抑 制，使人变为平静、安宁，进入睡眠状态制，使人变为平静、安宁，进入睡眠状态 一、发展历史 二、苯二氮卓类药物 (Benzodiazepines) 结构分类 n N上的 O和脒的结构都不 是活性必要部分 n 5位芳环上引入 Cl,F； 7位 引入 NO2可使作用增强 n 代谢研究：去甲基和氧化 n 1,2位骈入三氮唑、咪唑 n 4,5位骈入四氢噁唑环 n 以噻吩环代替苯环 构效关系 n A环部 分 n B环部 分 n C环部 分 作用机制 n 与中枢的 氨基丁酸（ GABA） 的功能有关 n GABA介导了大约 40% 的抑制性 的神经传导 n GABA受体亚型： GABAA 、 GABAB 和 GABAC。其中脑内主 要是 GABAA受体 n GABA受体是一种糖蛋白，由 、 、 、 和 五种不同的亚基，围 绕组成中空的氯离子通道 GABAA受体 -Cl-通道作用模型 n GABAA受体 -Cl-通道 -苯二氮卓受体 n 药物占据受体时，可促进 GABA与受体结合而使 Cl- 通道开放的频率增加，而出现镇静、催眠等作用 GABA A受体激动剂 n 减少或拮抗 GABA的合成，催眠作用下降 n GABA有两种构型（伸展型、环形 活性构象） n 氮卓环与环形 GABA类似，有可能相互影响，产生抑 制 单独使用无效单独使用无效 苯二氮卓类药物过量或中毒的诊断和治疗苯二氮卓类药物过量或中毒的诊断和治疗 体内代谢 地西泮的代谢过程 母核的合成 地西泮的合成 三、非苯二氮卓类 GABAA受体激动剂 n BZ与 BZR结合无受体亚型的选择性，有耐药性、 停药后反跳现象、依赖性、精神运动损失等 第三代镇静催眠药 n 结构类型 ： n 咪唑并吡啶类 n 吡咯酮类 （一）咪唑并吡啶类 n 吡唑并嘧啶 n 1受体 的强效激动剂 n 优点：半衰期短、疗效 好、副作用小、无明显 耐药性、依赖性、精神 运动损伤 吡唑坦的代谢 （二）吡咯酮类 n 首个上市药物 n 选择性（ 1受体 ） n 右旋体 短效催眠作用，左旋体 毒副作 用（长期用药突然停药 戒断症状） 四、其它类药物 Z 氨基甲酸酯类 Z 喹唑酮类 Z 醛类 Z 褪黑激素受体激动剂 第二节 抗癫痫药 （ Antiepileptics） G 癫痫发作：突然性、短暂性、反复性 G 病因：脑灰质神经元群过度放电 G 症状表现：全身性发作、部分性发作、 非典型发作（大发作、小发作、神经运 动性发作、局限性发作和癫痫持续状态 ） 结构分类 （一） 巴比妥类及其同型物（乙内酰脲类 、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类） （二）二苯并氮杂卓类 （三）脂肪羧酸类 （四） GABA类似物 （五）其他 （一） 巴比妥类药物 （ Barbiturates） 化学结构与分类：取代丙二酸 +脲素 环状酰 脲 常见的巴比妥类药物 分类 药物名称 pKa R1 R2 R3 X 长效 巴比妥 7.8 C2H5- C2H5- H O 长效 苯巴比妥 7.4 C2H5- C6H5 H O 中效 异戊巴比妥 7.9 C2H5- Me2CHCH2CH2- H O 中效 环己巴比妥 7.5 C2H5- H O 短效 戊巴比妥 8.0 C2H5- H O 短效 司可巴比妥 7.9 CH2=CHCH2- H O 超短效 海索比妥 8.4 C2H5- CH3 O 超短效 硫喷妥 7.6 C2H5- H S 作用机理 通过阻断脑干网状结构上行激活系统的传导机能，使大脑 皮质细胞从兴奋转入抑制，而产生镇静作用 抗去极化 阻断剂 与 GABA受体 Cl-通道大分子表面的特殊受点作用，使复 合物的构象发生改变，影响与 GABA偶联的 Cl-通道的传导 ，延长氯离子通道的开放时间，延长了 GABA的作用 具有解偶联氧化磷酸化作用，可降低脑中的氧化代谢过程 而使脑的兴奋性活动功能降低，具有弱的抗焦虑作用 能抑制电子的传递系统，抑制脑内 Carbonic anhydrase酶 的活性 构效关系及体内代谢 结构非特异性药物 作用的强弱和时间长短 酸性解离常数对药效的影响： C5位上的取代 两个 H必须同时被取代 油水分配系数对药效的影响： C4-8； C2 氧的 改变； 1位 N原子上的改变 代谢过程对作用时间的影响 体内代谢 C5位取代基的氧化、 N-脱烷基、 2-脱 S、水解开 环 脂溶性下降、脑内浓度降低而失活 C5位不同的取代基的代谢速度不同，对药物的 作用时间长短产生影响： 1）当为芳烃或饱和烷烃时，由于其不易氧化，因而 作用时间长。一般氧化产物为酚或饱和醇2）当为支链烷烃或不饱和烃时，氧化代谢较易发生，常）当为支链烷烃或不饱和烃时，氧化代谢较易发生，常 氧化为醇或二醇，故作用时间短，成为中、短效氧化为醇或二醇，故作用时间短，成为中、短效 理化性质及稳定性 “ 弱酸性 “ 成盐性 “ 水解性 弱酸性 pKa1 8； pKa2 12 C5位具有吸电子基，酸度略有加强； C5位具有推 电子基，酸度略有下降 C2硫代则酸度增大 N-CH3取代酸度下降 与重金属离子成盐 水解性 合成通法 苯巴比妥的合成 （二） 巴比妥类同型物 乙内酰脲类 、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类 n 控制全身强直阵挛 性发作及部分发作 n 减少 Na+内流；增加脑 内 GABA含量 n 失神性小发作 n 对大发作效果不佳 ，常用于小发作 二、二苯并氮杂卓类 n 广谱，除对失神性发 作 n 激活外周 BZR，阻断 钠通道 10-酮基衍生物 代 谢 三、脂肪羧酸类 n 不含氮的广谱抗癫痫药 n 毒性低，副作用小 n 对各种现有药物难控制的顽固癫痫效果好 四、 GABA类似物 n 不可逆抑制 GABA氨 基转移酶 n 治疗指数高、较安全 n 对酶具有明显的立体 选择性，（ S） -异构 体 带有环结构的 GABA衍生物 易透过血脑屏障，对急性发 作型的病人作用强 最大优点是同其他抗癫痫药 联合应用无相加的副作用 n 拟 -氨基丁酸药 n 强亲脂性，促使药物向脑内分布 n 本身及活性代谢产物都可直接作用于 GABA受 体 n 肝脏毒性较大 其它类 n 吡喃果糖的衍生物 n 多重作用（双电压激活钠 通道状态的依赖性阻滞作 用、阻滞谷氨酸受体、增 强 - 氨基丁酸活性等） n 适用于部分性发作、全身 性发作、顽固性癫痫 作用机理是能有效地抑制 脑内兴奋性物质，如谷氨 酸、天门冬氨酸等的释放 重点提示 n 熟悉镇静催眠药的结构分类 n 掌握苯二氮卓类的结构分类和构效关系 n 熟悉苯二氮卓类药物的作用机制 n 掌握典型药物：地西泮（代谢和合成） n 熟悉第三代镇静催眠药的结构类型 n 熟悉抗癫痫药的结构分类 n 掌握巴比妥类药物的构效关系、代谢和理化性质 n 典型药物：苯巴比妥、苯妥英和卡马西平 N上的 O的结构都不是活性必要部分 催眠药、控制癫痫持续状态催眠药、控制癫痫持续状态 地西泮的水解开环 返回 5位芳环上引入 Cl、 F 镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥、抗癫痫及肌松镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥、抗癫痫及肌松 7位引入 NO2 返回 代谢产物研究 返回 1,2位骈入三氮唑、咪唑 返回 起效快，作用时间段起效快，作用时间段 4,5-位骈入四氢噁唑环 返回 以噻吩环代替苯环 返回 A环部分 o 7-位引入吸电子的 -X、 -NO2、 -CF3等可增强活 性； o A环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代（依替唑 仑），仍有较好的生理活性。 返回 B环部分 七元亚胺 -内酰胺结构 是产生生理活性的必 需部分 n 1-位取代基不是活性所必需（叔丁基） n 2-位 质子接受基团（ C=O），提供与 受体结合的共平面结构 n 1， 2-位杂环稠合，可增强活性 n 3-位被 -OH取代，不影响活性 n 4， 5-位双键为活性必需 n 5-位苯基（提高亲脂性、与受体结合的立体 相互作用） 返回 C环部分 5-位苯环的邻位引入一取 代的 F或 Cl原子可增大活 性 返回 巴比妥类在 pH 7.4时的解离情况 化合物 pKa 分子态 药物 % 离子态 药物 % 巴比妥酸 4.12 0.05 99.95 5-苯巴比妥酸 3.75 0.02 99.98 苯巴比妥 7.29 43.70 56.30 海索比妥 8.40 90.91 9.09 氨基甲酸酯类 治疗神经官能症的焦虑、紧张、失眠 作用弱 喹唑酮类 n 镇静催眠迅速，持续时间长 n 神经衰弱、失眠、麻醉前给药 醛类 褪黑激素受体激动剂 n 褪黑激素疗效差 n 雷美替胺（ S- 构型）， 2005年上市，主要与褪 黑素 MT1受体结合 n 治疗失眠时体内