年产500万支冻干灭活疫苗生产车间工艺设计计划书

1 年产 500 万支冻干灭活疫苗生产车间工艺设计 计划书 1 工艺概述 艺特性 药品生产质量管理规范（ 确指出，药品的质量不是通过检查或检验出来的，药品作为特殊性质的产品，其质量、安全性和疗效是通过设计并在生产过程中赋予的。要获得优质的药品，必须控制药品生产的全过程，以确保成平符合预定质量标准。 冻干药品的无菌特性，要求对产品可能导致的各种污染进行严格而且有效的控制。 冻干粉针剂是将药物的灭菌水溶液无菌灌装后，进行冷冻干燥而制成的注射用粉末。产品的形态决定了生产工艺条件，工艺设备的选择和主要公用 工程设施设计方式。同样，冻干疫苗产品的包装类型，包括西林瓶或预填装注射器等，其中任一种产品的最后包装形式对厂房、设备、设施的设计都有不同的特殊要求 一个优秀的药品生产工艺流程，总是围绕如何确保药品质量和较高的设计标准，同时又能够最大限度的节约制品成本。通用的生产线实施流程如下图 设计 初步设计施工设计设备设计 材料采购施工安装试车生产线实施流程 设计的基本方法是，在设计中考虑原辅料、人员以及药品的无菌制造过程之间的有机联系。在设计过程中，应对产品的品种、规模、药品的性质等加以完整考虑，不仅要考虑设 备 设施的初始成本，还应该确定设备 设施的最经济寿命周期成本。 2 一个完整的冻干制药工程设计包括的内容很大，尤其是整个设计涉及到药品制造过程的各个支持系统，且专业性很强，如下图，主要介绍与工艺密切相关，直接影响产品质量的部分内容 2： 艺布局及洁净区域划分说明 艺布局 厂房是药品生产的根本条件，在 证检查中占据重要的位置。 厂房要求的原则是：厂房选址、设计、施工、改造和保养适合生产操作。其布局及设计必须以降低差错的危险性和能有效地清洁和保养为目标，为的是避免交 又污染。 避免对产品质量有任何不良影响。药品生产质量管理规范（ 1998 年修订）（以下简称九条明确指出： “厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局 ”。这就要求厂房工艺布局按生产过程和操作程序，做到物顺其流，人行其畅。既物料按生产流程顺 3 序，以最短的路线传递，避免往返交叉。工作人员上岗路线尽量短，不穿岗，避免迂回曲折。最大限度地减少差错和交叉污染。工艺布局不当不仅会导致操作不便，人流物流混乱，造成差错、污染，也不利于设备的安装、清洗、维护、检修，而巨影响净化空调的气流组织，增加能源消耗 和建设成本。 净级别的设置 冻干粉针剂属于非最终灭菌的无菌制剂， 录规定：非最终灭菌无菌制剂的灌封、压塞和直接接触药品的包装材料最终清洗后的暴露环境应设置为 100级或 10000级背景下局部100 级。轧盖、直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求为 100000 级。这里把灌封间设计为 100 级，洗瓶和洗胶塞间设计为 100000 级，配制、轧盖及其他辅助房间设计为 10000级。把轧盖间放在 10000 级洁净区内，主要是基于以下考虑： 所用铝盖经过专用清洗、烘干、灭菌设备清洗灭菌后进入轧盖间，不会引 入外来污染； 在净化通风设计中，保证轧盖间与洁净廊和灌封间之间维持相对负压，减少对洁净区的污染； 可以节省一套更衣系统，更利于合理利用车间有效面积 2 工艺流程 冻干灭活疫苗的主要生产工序包括：培养基配制分装及灭菌、接种培养、菌体收集、高压灭活、瓶胶塞清洗及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、配液、分装并加半塞、冻干、轧盖、贴签、包装等 工艺流程图如下 3： 4 3 物料衡算 （ 1） 设计课题 年产 500 万支冻干灭活甲肝疫苗生产线 （ 2） 冻干周期的估算 西林瓶容量为 5液量为 林瓶底部直径为 18液高度 L=2料初始含水率 75%，初始密度 0=1200Kg/结后厚度 L 为 2燥腔内的冻结相的温度为 ，干燥室气体温度 7 ，干燥层的热导率 估算干燥至含水率 4%所需时间 5 干燥室气体与干燥层外表面的换热热阻，近似按 3水蒸气层的导热热阻来估算，水蒸气层热导率 则干燥室气体与干燥层外表面的换热系数 为 20 . 0 2 3 57 . 8 3 3 / 0 0 3 w m k 物料的初始含水量 5%，干基含水率 00 0 3 wm w 升华干燥到时刻 t，含水 量w=基含水率 0 . 0 4 1 71 wm w ，到某一时刻 t，物料中剩余的水分占原有水分的比例Y=m/燥层的密度 d=o/(1+1200/(1+3)=300Kg/时冰的升华热为 g 5 422 04 ( ) 4 8 . 9 2 1 0 ( 2 7 2 5 )2 2 . 5 1 02 8 3 8 . 4 0 . 0 0 2 3 . 0 3 0 0dK d T c h T s L m 522 4321 4 1 4 8 . 9 2 1 01 1 1 0 . 0 1 3 9 1 0 . 0 1 3 9 4 6 8 7 9 1 32 2 2 . 5 1 0 7 . 8 3 1 0 0 . 0 0 2 Y s 由于此干燥时间是按照双侧加热、双侧扩散的情况进行计算的，而我们选用的冻干机是双侧加热、单侧扩散的，所以近似认为这里的一次干燥时间是 于双侧扩散的两倍即 26h。 预冻时间估算为 8h；二次干燥时间估算为 14h，所以冻干周期近似为 48h2。 冻干曲线图 如下 4 6 （ 3）设计条件 年工作日： 250 天 生产班制：二班 包装形式： 5林瓶，分装量 4）批产量计算 因冻干周期为 48h，加上辅助生产时间，批生产周期应为三天，即每三天生产一批产品 5。 7 批产量 =500*3/250=6 万 /批 （ 5）批物料的计算 待分装液量 =0000=30000 西林瓶数量 =63000 支 /批（按损失 5%计算） 胶塞数量 =63000 支 /批（按损失 5%计算） 铝盖数量 =63000 支 /批（按损失 5%计算） （ 6） 冻干机隔板面积的确定 6 （瓶装法） A（面积， =a（每瓶占用面积， *N（总瓶数） 由于圆瓶之间互相错开排列整齐，因此实际占用面积可减小，大致上可乘上一个系数 A=a*N*后在看一下真空冷凝器的捕水量是否符合要求。 本次生产工艺设计中使用直径为 18量为 5西林瓶作为冻干药品的容器。每批制品大约为 60000 瓶。经计算，大约需要导热搁板面积为 导热搁板 正反面都要相当平整，板温应均匀，一般板与板之间、板的每个点温度应控制在 1 内，这样才能保证整批产品质量均一。 （ 7）发酵罐及搅拌功率的计算 每支甲肝疫苗分装 25g/ 25g，每批 500 万支疫苗，则需 125g 疫苗。设计的发酵能力为 50kg/填系数为 发酵罐总容积 过一个发酵周期的发酵，其产量便可满足一年使用，剩余的可以用冷冻保存的方法备用，不影响后续生产。 若取 H/D 为 有： /4) 推出 D= 率系数 )取 2,转数 N 取得 120r/酵液密度 取 1100不通气功率 : 331002=通气比为 1:0.8 m3/么 Q=2L/000ml/ 8 则通气搅拌功率为： 00(20选择电机时考虑到能量损失，假设电机的效率为 50%，则电机功率 P=们选择 40W 的电机。 4 工艺设备 艺设备流程图 艺设备选型与布置 2 9 超声波洗瓶机 配液罐 配料罐结构：立式，上椭圆封头。下凹底封头 塞清洗机 铝盖清洗、烘干设备 生产能干燥度 蒸汽灭菌温度标准灭注射用水压力（ 洁净蒸汽压力（ 纯化水压力(外型尺寸（ 10 力 （ ） 菌值 1221 5 03 0103 03 320014902000 洗瓶机 理瓶机 隧道烘箱 铝盖清洗、烘干机 灌装机 胶塞清洗机 冻干机 轧盖机 贴签机 包装机 11 四章对设备的设计、选型、安装作出了原则性规定，为了保证药品质量，更好地执行 设备选型方面应注意以下几点： (1)所选设备要符合药品生产和工艺要求。结构简单、表面光洁，便于操作和维护保养。 (2)与药品直接接触的设备内 表面应选用不与药品反应、不释出微粒、不吸附物料的材质。内表面应光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和灭菌。 生产无菌药品的设备、容器具等宜采用优质低碳不锈钢，材质选择应严格控制。 (3)设备的传动部件要密封良好，尽可能与工作室隔离，防止润滑油、冷却剂等泄漏，造成原料、半成品、成品和包装材料的污染。 (4)优先选择配有在线清洗 (在线灭菌 (统的设备。一般清洗灭菌的设备应易拆装。 (5)注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内，还应按 要求局部采用 100 级层流洁净空气保护装置。无菌洁净室内的 设备应满足消毒或灭菌的要求。 (6)应能满足验证的要求，合理设置有关参数测试点。 (7)设备上的仪表、计量装置应计数准确，调节控制稳定可靠。需要重点控制计数部位出现不合格或性能故障时，应有调整或显示功能。 (8)设备上的药液、注射用水及净化压缩空气管道应避免死角、盲管，内表面应抛光，易清洗和灭菌，管路的连接采用快卸式连接，终端设过滤器。 (9)设备布置时应做到便于操作管理，利于安全，不碍清洗和检修。设备与墙壁之间的距离，设备与设备之间的距离，尤其是机械运行设备应符合安全距离。室内顶棚高度也应满足操作和检修要 求。同时应考虑设备运入或搬出车间的方法及所经通道。 另外， 无菌设备的清洗，尤其是直接接触的部件必须灭菌，除采用一般方法外，最好配置就地清洗 (就地灭菌（ 洁净灭菌系统等。同时设备设计还应满足 制剂设备在安装、维修、保养、管理和验证等方面的一系列要求。 剂设备设计应实现机械化、自动化、程序化和智能化 由于制剂工业 标是个复杂的系统工程，因此我国制剂设备的设计与制造应该沿着 12 标准化、通用化、系列化和机电一体化方向发展，以实现生产过程的连续密闭、自动检测。 备选型概述 无菌冻干粉针剂的关键生产设备为液体罐装机和冻干机，除此之外，还有其他辅助设备，如胶塞洗瓶机、灭菌柜、轧盖机、贴标签机等。国外的一些大型公司都可提供成套生产线。目前国内已仿制开发了符合国情的成套生产线及单元设备，已能为制药厂提供符合 范的冻干装备。 酵罐 2列高溶氧机械搅拌发酵罐特别适用于对溶氧要求高的高密度、高生物量、对剪切不敏感的培养体系 业罐系列，规格有 1200其特点是下部安装自吸式气液混合强化器，能将自动吸入或外供的空气均匀地与发酵液混合该发 酵罐同时在上部安装机械搅拌桨，桨型与桨数根据发酵对混合传质要求而定具备强大的供氧与混合传质能力，特别适用于一些极端微生物和高密度培养。 13 其参数如下： 型号 罐体 灭菌方式 温度控制 转速控制 2100 外源蒸汽实罐原位消毒 T50 ，控制精度： 50600 制精度： 5 合强化器转速控制 自动消泡 制 制 罐体材质 1450 敏度 100100000 212 制精度：%100%，控 制精度：1% 不锈钢 304或 316L 液罐 每瓶装液量 批配制量 600000L，较投料量器容积过大，可以联系厂家定做容积约为 35L 的配液罐两台。一台浓配用，一台稀配用。选用 的。 配料罐结构：立式，上椭圆封头。下凹底封头（优点：外形美观。耐压、底部排放干净、无残留）带夹套、保温层，推进式搅拌的密封容器。 工作压力：罐内 套内 质：凡接触药液部位均选用优质材料 钢材，夹套及保温筒体选用进口优质材料 钢，可调支脚也采用 钢。（设备内表面抛光 表面上下椭圆封头采用机械抛光 筒体喷砂亚光处理）。 塞清洗 机 14 塞清洗机是电脑程序控制，自动进料、高强烈喷淋、真空脱泡加气流冲击混合、清洗、漂洗、硅化、灭菌、冷却、自动卸料、等功能。电脑程序可进行优化、操作过程可选择、操作时间可设定，设备具有自清洗选择、直接卸料选择。 每批胶塞用量： 600003000（设有 5%损耗） 主要技术参数如下 : 生产能力 干燥度 蒸汽灭菌温度（ ） 标准灭菌值 注射用水压力（ 洁净蒸汽压力（ 纯化水压力(外型尺寸（ 1221 5 03 0103 03 320014902000 盖清洗、烘干设备 每批耗用铝盖量： 600003000（设有 5%损耗） 可以选用集清洗、干燥和灭菌 于一身的铝盖清洗烘干机。其主要参数如下： 规格型号 台数 电机功率 (外形尺寸 (生产能力 重量 ( 电加热17汽加热 1330016501900 60000 只 /批 1200 15 瓶机 超声波洗瓶机产品，自动化程度高，适合于 1格的安瓿、 2林瓶、模子瓶、口服液瓶等。 列西林瓶清洗机，是根据冻干灌装机生产线的配套产品。西林瓶洗瓶机主要 零 部件采用优质不锈钢材料制造，具有操作方便， 结构简单、性能稳定、维修费用低等优点。 主要技术参数如下： 生产能力 适用范围 电源 配用功率 参考外形尺寸 台数 175 瓶/380V 50三相四线 主电机 超声波 220V) 28009001850 瓶机 每批处理 60000 个西林瓶，考虑理瓶 机的处理能力，选定理瓶时间约为 6 小时。则每分钟处理 60000/360=167 瓶，考虑其效率为 90%，则每分钟应大于 186 瓶，故选 动理瓶机，其生产能力为 200 瓶 /分钟，满足生产要求。主要参数如下： 16 型号 生产能力 电源 功率 重量 外形尺寸（ 台数 00瓶 /分钟 三相四线380V/50502007001420 道烘箱 隧道烘箱采用长箱体热风循环以及远红外干燥方式干进行干燥，主要是为了针对产量高效率要求高的烘干干燥需求。 隧道烘箱的基本工作原理是在计算机系统的监控下，瓶子随输送带的输送依次进入隧道灭菌烘箱的预热区、高温灭菌区（温度 5低温冷却区。输送带速度无级可调，温度监控系统设置无纸或有纸记录。整个过程始终处于百级层流保护之下。 主要技术参数如下 17 型号 加热功率(恒温范围 ( ) 电机功率 (工作室尺寸 (外形尺寸(传动速度(m/0温到 250 802003000 98012003940 灌装机 00 系列无菌液体灌装机采用连续进出瓶机构，并有直线式灌装，真空吸塞，变频调速，同步带传动，三件套陶瓷计量泵罐装，故障报警，过载保护等特点与优点。 工作电压 功率（ 生产能力 灌装精度 加塞成功率 破损率 外型尺寸（ 380V 00 瓶/ 176012701450 干机 冻干机是整个生产设备体系的核心，冻干机的选型将直接影响产品冻干的质量，决定了工厂效益。因此在冻干机的选型上，必须将冻干的能耗，产品质量等关键问题放在首位。 此次设计选用 列冷冻干燥机， 列冻干机采用先进的制冷、真空和计算机控制技术，集冷冻、真空、加热、液压加塞、灭 菌和自动控制等功能于一体 ,一次投料完成干燥； 18 先进的双工质制冷技术可使物料冻结温度达 、冷阱捕水温度达 、最低达 ；可编程智能程序自动控制技术；工作参数调整范围宽，可干燥要求冻结温度较低的各种形态的物料；物料干燥室设有透明视窗，可观察物料的变化；工作部位全部采用 304 不锈钢材料制做，转角部位采用圆弧过渡，表面粗糙度 5300 8 (4)灌装精度误差： 0 5； (5)加塞成功率： 99 5； (6)瓶子破损率： 0 05； (7)无瓶止灌率： 100； (8)触摸屏操作 3 结构原理 （ 1） 洗瓶机的结构原理 瓶子平面输送至 20个进瓶通道，每瓶之间中心距 40顶升机构将瓶子顶升至定位夹板工位，定位夹住瓶径，定位夹板固定在间歇输送的链 条，向前输送并旋转 1800使瓶口向下到第一工位，针头插入瓶内，用 0 3洗完成后，由输送链将瓶送至第二工位，瓶内外用 洗完成，送至第三工位由 0 3四工位再由压缩空气喷洗瓶内外。再由顶升装置将瓶送入出瓶盘出机器。循环水是第三工位注射用使用过的水经循环泵和过滤器循环使用。洗瓶机功率 6化压缩空气 射用水 h。 （ 2） 热风循环烘箱的结构原理 洗净的瓶子由输送轨道送至烘 箱，通过 570热段长度 500速控制在 s。再进入由二只热风机、三只耐高温过滤器、 81湿风机和新风补充装置所组成高温灭菌段，灭菌段的温度控制在 300350 ，灭菌段有效长度为 1140菌段的风速控制在 子的水分由去湿风机吸入，进入排风机排出。瓶子出灭菌段后进入冷却段，冷却段 由两个 冷却送风机、二个高效过滤器、冷排和排风机组成。冷却段的有效长度为 1140却段控制风速在 0 过冷却段控制出瓶子的瓶子温度在 40 以下，瓶子灭菌去热原后出烘 48 箱。烘箱的电源装接容量： 92气量 (10万级风 )4350h；冷却水耗量 h(8 进水 )。烘箱内层流百级保护，烘箱相对洗瓶工作区的压力为 20箱的测试控制点为温度高温段 3个、冷却段 1个。压差三段高效上下压差，冷一灌、烘一洗各 1个点。以此控制温度和压差 （ 3） 灌装加塞机的结构原理 瓶子从烘箱出来至 直径 1000经过渡小转盘，以 输送带。瓶子由可变频调速的变距输瓶螺杆将瓶子拉出等距，经充氮和灌装工位定位，有 12个灌装头进行提升跟踪充氮和灌装 (注：冻干粉针充氮可 略 )。灌装 由 高精度硬质玻璃活塞泵及 316配有数码键字分注系统对灌装量、灌装精度、灌装速度进行自动操作。灌装药液和 (充氮 )的瓶子由螺杆输瓶至落塞的过渡转盘，再转接给 24个头的加塞转盘。输瓶至加塞工位，再由加塞定位上浮机构配合冲压式加塞将胶塞有效的加压在瓶口上。加塞转盘连续以 12 5r 动态中进行加塞、压塞 (经过调整既可全加塞也可半加塞 )， 加塞完成瓶子由过渡转盘将瓶送入出瓶板状输送带送出机器。机器电源 5化压缩空气 0 50 1空 6000 5L 4 结 构 的探讨 1 “五高 ”的装备带来优势 (1)按 00瓶 、灌加塞的全自动联动线，否则将配套二条线，这样可节约洁净使用面积约 30 (2)灌装的精度提高，每瓶节约原料 1； (3)可节约操作人员 2 3人，同时由于人员减少相应的可减少交错污染； (4)高控制，确保了工艺条件的严格的执行，杜绝了人为的 差错，也确保了装置的安全可靠； (5)亮丽的外观，大方舒适的形体，起到提高企业的形象，增加了操作者的稳定和良好心情； (6)稳定、可靠。 总之，不论在稳定性上、精度上、自动控制的水平以及外观、外形上都有较大的突破。 49 根据药品生产发展的形势及用户提出的高要求，如对现有的设备不升级换代，将出现滞销的危机。当认识危机的同时，也感到是一个难得的机遇。以新的出路、新的起点、新的标准、新的操作来迎接高产量、高精度、高控制、高形象的挑战。与外国制药设备同行紧密合作，快速 提高产品质量是最佳捷径。我们立足于业 内装备水平分析定位，出国访问了西欧和日本，了解国外装备的特色，选择了日本铃木株式会社作为合作伙伴。确定 300瓶 、灌加塞自动生产联动线以满足药品生产发展的 “五高 ”的要求。 14 关于此次设计的一些心得体会 课程设计是我们 制药 专业课程知识综合应用的实践训练，是我们迈向社会，从事职业工作前一个必不少的过程 ”千里之行始于足下 ”，通过这次课程设计，我深深体会到这句千古名言的真正含义我今天认真的进行课程设计，学会脚踏实地迈开这一步，就是为明天能稳健地在社会大潮中奔跑打下坚实的