07急性淋巴细胞白血病

急性淋巴细胞白血病 急 性 淋 巴 细 胞 性 白 血 病 是 由 于 未 分 化 或 分 化 很 差 的 淋 巴 细 胞 在 造 血 组 织 （ 特 别 是 骨 髓 、 脾 脏 和 淋 巴 结 ） 无 限 增 殖 所 致 的 恶 性 血 液 病 。 症状与体征： 1、 发 热 。 是 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 最 常 见 的 首 发 症 状 。 由 于 正 常 白 细 胞 ， 尤 其 是 成 熟 的 粒 细 胞 缺 乏 ， 机 体 的 正 常 防 御 机 能 障 碍 ， 而 引 起 感 染 可 致 发 热 。 2、 出 血 。 约 有 半 数 以 上 的 患 者 伴 有 不 同 程 度 的 出 血 。 主 要 表 现 为 鼻 粘 膜 、 口 腔 、 齿 龈 及 皮 肤 出 血 ， 严 重 者 内 脏 、 颅 内 出 血 ， 也 往 往 是 造 成 患 者 的 死 因 。 3、 贫 血 。 为 最 常 见 的 早 发 症 状 ， 并 呈 进 行 性 加 重 。 患 者 面 色 、 皮 肤 粘 膜 苍 白 ， 软 弱 无 力 ， 食 欲 低 下 。 4、 肝 、 脾 、 淋 巴 结 肿 大 。 急 性 淋 巴 细 胞 性 白 血 病 ， 肝 、 脾 、 淋 巴 结 肿 大 较 为 显 著 ， 慢 性 粒 细 胞 性 白 血 病 则 脾 肿 大 更 为 明 显 。 5、 骨 关 节 疼 痛 及 骨 骼 病 变 ， 并 可 为 首 发 症 状 。 6、 白 血 病 细 胞 浸 润 中 枢 神 经 系 统 可 发 生 脑 膜 白 血 病 ， 患 者 出 现 头 痛 、 恶 心 、 呕 吐 ， 甚 至 昏 迷 。 7、 血 化 验 检 查 数 据 的 异 常 改 变 ， 大 多 数 患 者 有 白 细 胞 明 显 增 多 ， 骨 髓 白 细 饱 呈 显 著 增 生 ， 可 高 达 95%以 上 。 浸 润 症 状 ： 颅 内 压 增 高 症 状 可 出 现 在 病 程 的 任 何 时 期 ， 尤 其 在 应 用 化 疗 而 未 采 取 有 效 的 中 枢 神 经 系 统 白 血 病 预 防 者 。 T-ALL 在 发 病 早 期 即 出 现 中 枢 神 经 系 统 浸 润 ， 此 类 患 者 多 合 并 纵 隔 淋 巴 结 肿 大 或 胸 腺 浸 润 ， 而 产 生 呼 吸 困 难 、 咳 嗽 等 症 状 。 睾 丸 浸 润 可 致 睾 丸 无 痛 性 肿 大 。 随 着 病 程 的 延 长 ， 若 不 采 用 有 效 预 防 措 施 ， 睾 丸 白 血 病 的 发 生 将 增 多 。 合 并 睾 丸 白 血 病 的 平 均 病 程 为 13 个 月 ， 大 多 在 骨 髓 处 于 完 全 缓 解 时 发 生 。 若 不 及 时 治 疗 ， 则 可 导 致 骨 髓 复 发 。 辅助检查： 1. 血 常 规 ： 白 细 胞 总 数 明 显 增 高 ， 贫 血 一 般 为 正 细 胞 正 色 素 性 。 血 小 板 大 多 减 少 ， 约 25%在 正 常 范 围 。 2. 骨 髓 增 生 活 跃 或 极 度 活 跃 ， 少 数 可 表 现 增 生 低 下 。 分 类 以 原 始 和 幼 稚 淋 巴 细 胞 为 主 ， 多 超 过 50%以 上 ， 甚 至 高 达 90%以 上 。 有 的 骨 髓 几 乎 全 部 被 白 血 病 细 胞 所 占 据 ， 红 系 和 巨 核 细 胞 不 易 见 到 。 3. 分 子 生 物 学 检 查 ： 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 可 能 存 在 一 些 分 子 生 物 学 标 志 ， 与 预 后 及 治 疗 方 案 有 一 定 相 关 性 。 其 中 ， 以 BCR-ABL 最 为 常 见 ， 可 见 于 10-15%的 ALL 患 者 ， 此 类 患 者 可 尝 试 靶 向 药 物 治 疗 。 诊断依据： 临床症状，体征有发热、苍白、乏力、出血及肝、脾，淋巴结等脏器浸润灶表现。 2血象改变血色素及红细胞计数降低，血小板减少，白细胞计数增高、正常或减低，分类 可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或不见原、幼淋巴细胞。 3骨髓形态学改变是确诊的主要依据骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生，仅 少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞必须30才可确诊为 ALL。除了对骨髓涂片做瑞氏染色分类计数并观察细胞形态改变外，应该做过氧化酶(POX)、 糖原(PAS)，非特异性酯酶(NSE)和酯酶氟化钠抑制试验等细胞化学染色检查，以进一步确 定异常细胞性质并与急性非淋巴细胞白血病(ANLL)鉴别。 鉴别诊断： 1、 再 生 障 性 贫 血 出 血 、 贫 血 、 发 热 和 全 血 减 少 与 白 细 胞 减 少 的 ALL 相 似 。 但 肝 、 脾 和 淋 巴 结 不 肿 大 ， 骨 髓 中 无 幼 稚 细 胞 增 多 。 2、 恶 性 肿 瘤 骨 转 移 如 神 经 母 细 胞 瘤 ， 可 出 现 全 血 减 少 ， 并 可 有 突 眼 ， 外 周 血 出 现 特 殊 细 胞 。 但 骨 髓 检 查 ， 瘤 细 胞 多 成 堆 或 呈 菊 团 状 排 列 ， 尿 VMA 增 高 ， 且 多 可 找 到 原 发 瘤 。 3、 风 湿 与 类 风 湿 关 节 炎 发 热 、 关 节 痛 、 贫 血 、 白 细 胞 增 高 等 与 ALL 类 似 ， 但 肝 、 脾 、 淋 巴 结 多 不 肿 大 ， 行 骨 髓 检 查 则 不 难 区 别 。 4、 传 染 性 单 核 细 胞 增 多 症 肝 脾 、 淋 巴 结 肿 大 ， 白 细 胞 增 多 并 出 现 异 型 淋 巴 细 胞 ， 有 时 易 与 ALL 混 淆 。 但 多 无 血 小 板 减 少 ， 骨 髓 检 查 无 原 幼 淋 巴 细 胞 增 多 ， 嗜 异 凝 集 反 应 阳 性 。 5、 传 染 性 淋 巴 细 胞 增 多 症 虽 有 白 细 胞 总 数 增 多 ， 淋 巴 细 胞 增 高 。 但 皆 为 成 熟 的 小 淋 巴 细 胞 ， 且 无 贫 血 和 血 小 板 减 少 ， 骨 髓 检 查 不 难 鉴 别 。 ALL 治疗 1.诱导缓解 成人 ALL 的治疗方案主要来自于儿童 ALL 治疗的成功经验，常用方案有 VP 四周疗程， VCR(长春新碱)1.4mg/ m2/d，d1，d8，d15，d22，Pred(强的松或泼尼松)60mg/ m2连续口 服四周，第三周可减量。由于地塞米松能够通过血脑屏障且有较长半衰期，目前大都选用 地塞米松(DEX)6mg/ m2口服。VP 方案缓解率低，后在 VP 基础上加入蒽环类药物 DNR 成为 VDP，DNR4045mg/ m2/d，d1d3 和 d15d17。国内在 1989 年贵阳白血病会议上将 ALL 标准诱导缓解方案规定为四周疗程 VDLP(D)，即在 VDP(D)基础上加用左旋门冬酰胺酶(L- ASP)，L-ASP6000u/ m2，d1928。该方案缓解率很高 80%90%。长春新碱抑制微管蛋白 聚合无法形成纺锤体，细胞停止于分裂中期。副作用为末梢神经炎和便秘。一般较轻不会 明显影响治疗。左旋门冬酰胺酶分解血中左旋门冬酰胺，白血病细胞因缺乏门冬酰胺而发 生凋亡。主要副作用有过敏反应，用前需做过敏实验、肝功能损害、胰腺炎、凝血因子异 常和血糖增高。 一般认为左旋门冬酰胺酶是 ALL 治疗所不可缺少的，但近来一个新的诱导方案 hyperCVAD 同样取得很好的治疗效果，改变了人们的观点。hyperCVAD 方案含有 A 和 B 两部 分，交替治疗。A 部分 CTX(环磷酰胺)300mg/m 2，Q12h，d1d3，同步给予等量美司钠预防 出血性膀胱炎，VCR 2mg/d， d4 和 d11，ADR 阿霉素 50mg/ m2，d4，DEX 40mg/d，d1d4 和 d11d14，其中环磷酰胺属烷化剂，进入人体内需经过肝脏酶的作用形成磷酸氮芥，才 有白血病杀伤作用，副产物丙烯醛通过尿液排除体外，膀胱内损伤其粘膜造成出血性膀胱 炎。阿霉素属蒽环类药物，主要副作用为心脏损害。B 部分在 A 部分结束后，患者外周血 像至少部分恢复后开始。HD-MTX(大剂量甲氨碟呤) 200mg/ m2 第一小时内静滴，800 mg/ m2后 23 小时持续静脉点滴，结束后 12 小时开始甲酰四氢叶酸钙解救，第一次 50mg 静注， 六小时后 25mg 静注，每 6 小时一次，直至血药浓度低于 0.1mol 为止，通常需要 3 天。 Ara-C 3g/ m2，q12h，d2 d3 共 4 次。甲氨碟呤是叶酸类似物，抑制二氢叶酸还原酶，导 致 DNA 合成受阻，白血病细胞无法分裂，属 S 期周期特异性药物。因正常增生活跃组织同 样受到抑制，需要在适当时候给予甲酰四氢叶酸钙解救治疗。副作用有皮肤、粘膜溃疡， 肝功能损害。 对 Ph+ALL，目前主张 BCR/ABL 靶向药物伊马替尼和联合化疗同时进行，缓解后尽早进 行异基因造血干细胞移植。 2.巩固强化 根据国外几个大宗研究报导，诱导缓解方案基本上与 VDLP(D)或 HyperCVAD A 部分相 似，巩固强化大都采用 HD-MTX 和 HD-Ara-C 并适时与 VDLP(D)或 HyperCVAD A 部分交替治 疗。 3.维持治疗 ALL 的维持治疗是很重要的。维持药物包括甲氨碟呤和六巯基嘌呤，将外周血白细胞 维持在 3.0109/L 左右。 4.难治和复发 ALL 目前难治和复发 ALL 尚无十分有效的方案，可试用新药如氟达拉滨等，如果较长 CR 后 复发，可应用原诱导方案。一旦缓解后，有条件者需尽快进行异基因造血干细胞移植。难 治及复发患者非移植很难取得长期生存。 支 持 治 疗 急 性 白 血 病 的 诊 断 一 旦 可 以 确 立 ， 接 下 来 的 2448h 通 常 为 患 者 接 受 诱 导 化 疗 做 准 备 ， 往 往 患 者 的 一 般 情 况 越 好 对 诱 导 化 疗 的 耐 受 性 越 强 ， 下 述 的 情 况 在 几 乎 所 有 的 要 接 受 诱 导 化 疗 的 患 者 均 会 遇 到 的 情 况 。 1） 利 尿 和 纠 正 电 解 质 平 衡 ： 维 持 适 当 的 尿 量 是 预 防 由 于 细 胞 崩 解 而 导 致 肾 功 衰 竭 的 重 要 手 段 。 2)预 防 尿 酸 性 肾 病 。 3） 血 制 品 的 正 确 使 用 ： 许 多 急 性 白 血 病 的 患 者 均 伴 有 骨 髓 功 能 障 碍 ， 因 此 必 须 纠 正 症 状 性 贫 血 及 血 小 板 减 少 。 4） 发 热 及 感 染 的 防 治 。 中枢神经系统白血病防治 中枢神经系统是最常见的髓外复发部位。这是由于一般化疗药物无法通过血脑屏障， 致使白血病细胞得以生存、繁殖并导致复发。临床可无症状，也可表现为头痛，恶心，呕 吐，累及颅神经会出现相应定位体征，严重会截瘫，抽搐和昏迷。诊断依靠腰椎穿刺，根 据颅压改变，脑脊液生化和查到白血病细胞可确诊。最为重要的是 CNS-L 的预防。由于 ALL CNS-L 发生率明显增高，所以 ALL 的预防自诱导缓解时就要按计划进行，每周 1 次连 4 次，MTX8-12mg/ m2/次Ara-C 50mg/次+Dex 5mg/次。只有高危 AML(M4，M 5，混合细胞白 血病以及高细胞白血病)或存在神经系统相关症状接受腰椎穿刺预防。一旦确诊，要立即进 行治疗，最常用方法为腰椎穿刺，鞘内注射 MTX10-15mg/次Ara-C 50mg/次+Dex 5mg/次， 隔日一次直至脑脊液恢复正常后改为每周 2 次，连 46 次，每