10.从技术审评的角度浅析化学药物临床研究评价策略的相关要求

从技术审评的角度浅析化学药物临床研究评价策略的相关要求 主要内容 一、 以临床为导向研发理念的引入与拓展； 二、 临床适应症选择方面存在的问题分析； 三、 以抗肿瘤药物申报和审批情况为例，解读临床研究评价策略的相关要求。 一、 以临床为导向研发理念的引入与拓展； 新药的研发思路： 根据临床的需求，假定一个化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有限的，设计假设验 证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题； 最终，评估出所研制药物临床应用的风险/利益比。 临床研究是新药研发的核心 新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因； 临床应用风险/利益比的评估需要依据临床研究数据。 （一） 新药技术评价的基本思路 思路之一：从评价“立题”开始，并贯穿全过程 立题的临床意义：优效？非劣效？增加临床用药的顺应性？降低毒副作用？作 用机制互补？其他？ 特别强调： 产品开发目的是什么？未满足的临床需求 对威胁生命的严重疾病，现有药物尚存在疗效和安全性问题； 罕见疾病，尚无治疗药物； 一般疾病，尚无治疗有效治疗药物；已有药物的疗效不理想或存在安全性问题；已有药物 本身有缺陷，用药依从性差； 影响患者愈后的其它问题； 新发现的疾病； 对发病机制的新认识，可能需要治疗学的革命性改变。 避免为创新而创新 思路之二：评价的过程就是“寻找依据”的过程 有效性评价、安全性评价、质量控制评价 强调抓关键要素临床研究的方案和质量 临床入选标准是否合适人群？ 对照药是否为有效标准药物？ 疗效评价终点是否能反映目标人群获益？ 样本量是否有足够把握度？ 研究中是否存在偏倚因素？ 统计分析方法是否正群？ 有统计意义结果是否有临床意义？ 思路之三：建立良好的风险评估规范 评估的过程就是对研究所得出的信息进行整合与分析过程； 评估由此得出的结论与注册申请人结论的一致性。 风险/效益评估结果如何？ 重点关注： 所申报适应症的疾病严重程度？是否无有效治疗手段？ 相对所获得的临床益处，安全性是可以接受并且易于处理的吗？ 很好的安全性与较弱有效性是否对患者真的有益？ 研发与评价的思路：两条不同的路线 以临床为导向的路线：临床的问题是什么 我们解决方案是什么 解决方案的载 体（药物发现） 药物的临床研究 临床问题的解决 药物全生命周期研究； 以药物为基础的路线：药物 它能解决的临床问题 药物临床试验 有效、 等效、劣效、无效 它的临床价值在哪？ 我们的问题： 新药研发审评还没有真正实现以临床为导向 临床能力成为新药研发的主要制约因素 （二） 中美以临床价值为导向的审评制度的发展与比较 美国 特点之一：开辟审批绿色通道 美国于 1983 年颁布世界上第一个罕用药法案，制订了包括研究资助、税费减免、市场独占、 协议帮助等一系列政策制度刺激罕用药研发生产。美国虽未特别为罕用药制 定专门的加快评审政策，但 FDA 的严重疾病新药快评审政策经常被用于罕 用药的审批。 1997 年，美国国会通过了食品和药品管理局现代化法案 ，授权 FDA 颁布指南，来规定 加快审评的政策和程序。加快审评程序的目的在于为那些意图用于治疗危重 疾病或威胁生命疾病的药物审评，提供尽可能的便利；并达到有可能弥补目 前无法满足的医疗需要。 美国特殊审评通道的分类及适用条件 特殊审评通道 适用条件 优先审评 能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的 药品 加速审批 用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且存在合理并能够测 量的“替代终点” 快速通道 用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且有潜力满足临床尚 未满足的医学要求 从 1998 年到 2007 年间，FDA 共采用审评绿色通道程序批准了 67 个新药，此外根据总统 对艾滋病患者的紧急救助计划，还批准将 11 种药物暂时性的用于艾滋病治 疗。 2011 年度，FDA 批准了 30 种新分子实体，其中有 11 种为罕用药，其中 10 种通过“快速通 道”获批，其中有 8 种通过“快速通道” 加“优先审评” 程序获批的，有 3 种通 过“快速通道”加“加速审批” 程序获批的。 特点之二：FDA 新药审评模式的科学性 以适应症为中心 以临床为导向 多学科协同作战 以临床为导向的审评体系 药品审评中心（CDER） 中心 审评部 审评室 临床为核心的审评团队 特点之三：双边沟通交流形式的多样化 1. 在 IND 提交时（甚至提交之前） ，申请人便可申请与审评官员进行交流，以讨论新药临 床试验的可行性。 2. 在审评期间，审评小组会通过电话、信函、传真或会议等方式，及时与申请人进行有 效地交流。申请人可以随时根据专家意见，对已经递交的 NDA 进行修改，也可在审评 过程中随时通过书面申请，要求撤回新药申请。在审评进行大约 90 天左右，FDA 还会 为申请人提供一次会见 FDA 审评官员的机会，以让申请人了解审评的进展状况，并解 决审评中已经发现但尚未通知申请人的申请缺陷。 3. 在审评结束后，FDA 作出是否批准 NDA 申请前，FDA 还会安排一次审评结束会议， 以便与新药申请人充分讨论对 NDA 申请所要作出决定的合理性，充分体现 FDA 注册 监管的公平性和透明性。 近年来，FDA 召开的双边交流会议数稳中有升，平均每年高达 2000 例。 为帮助新药申请人更好的理解相关的法律法规，及时了解 FDA 对创新药物研发的最新技术 要求及标准，CDER 制定了全面、详细、富有可操作性的创新药物研发和注 册指南。近年来，美国 FDA 实施的有效指南共有 470 个。 中国新药加快审评制度的发展历程 第一阶段 1999 年颁布的新药审批办法第 26 条中，规定对第一类化学药品、第一类中药新药， 根据国家保密法已确定密级的中药改变剂型或增加新适应症的品种，按加快 程序审评； 第 27 条规定，属国内首家申报临床研究的新药、国内首家申报的对疑难危重疾病有治疗作 用的新药，以及制备工艺确有独特之处的中药，应加快审评进度，及时审理。 2002 年 10 月颁布的药品注册管理办法第 4 条中，规定国家“对创制的新药及治疗疑 难危重疾病的新药实行快速审批” 。 2005 年 2 月颁布的药品注册管理办法中，将快速审批的范围作了若干调整，将范围限 定为未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其 制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、 生物制品；用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药；治疗尚无有效治 疗手段的疾病的新药；突发事件应急所必需的药品。 第一阶段主要特征：初步引入了“加快审评”策略理念 初步建立了“加快审评”的管理框架 第一阶段存在的主要问题： 相关法规的要求尚不全面、具体；“快速审批”的理念较为模糊； 没有对疑难危重疾病，如罕见病及罕见病用药的概念进行专门的界定； 尚未建立相应的配套管理措施。 第二阶段 在 2007 年颁布的药品注册管理办法中，以“特殊审批”概念取代了之前的“快速审批” 。规定对于未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成 份及其制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及 其制剂、生物制品；用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显 临床治疗优势的新药；治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药，申请人在药品 注册过程中可以提出特殊审批的申请，由国家食品药品监督管理局药品审评 中心组织专家会议讨论确定是否实行特殊审批。并规定特殊审批的具体办法 另行制定。 新药注册特殊审批管理规定 2011 年 1 月 7 日，SFDA 制定的新药注册特殊审批管理规定正式颁布实施。该规定根 据特殊审批“早期介入，优先审评，多渠道沟通交流，动态补充资料”的总 体原则，详细规定了特殊审批的条件、程序和要求。 第二阶段主要特征：以“特殊审批”取代“快速审批” ，颁布新药注册特殊审批管理规定 ，使之实施措施更加具体，更加细化； 在某些特定的法规、指导原则中，初步引入了“以临床为导向”的研发、 审评理念。 第三阶段 2012 年国家药品安全“十二五”规划 鼓励罕见病用药和儿童适宜制剂的研发。 关于做好 2012 年新型农村合作医疗工作的通知 血友病、慢性粒细胞白血病和多种重度癌症被认为是罕见病。 国家食品药品监督管理局关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见 2013 年 2 月 22 日 在转变创新药审评理念、调整仿制药的审评策略、加强药物临床试验质量管理、鼓励儿童 药物的研制等方面有明显突破与创新。 第三阶段主要特征： 对创新药： 鼓励以临床价值为导向的药物创新（既关注物质基础的新颖性和原创性，更应重视临 床价值的评判） ； 调整创新药物临床试验申请的审评策略（重点关注药物的临床价值和临床试验方案） ； 优化审评流程，提高审评效率（施行审评工作联系人制度） 。 对仿制药： 确立仿制药优先审评领域（临床供应不足、市场竞争不充分、影响公众用药可及性和 可负担性的药品、儿童用药、罕见病用药等特殊人群用药，以及其它经上市价值评估确认 为临床急需的药品） ； 加快优先审评仿制药的审评（探索实行生物等效性试验方案备案制，通过单独排序、 调整生产现场检查、检验程序等措施，提高审评效率） ； 明确仿制药的技术审评重点（严格要求仿制药与被仿制药的一致性） ； 探索建立上市价值评估制度。 对药物临床试验质量管理： 提高伦理审查水平； 落实参与临床试验各方的质量安全责任； 深化药物临床试验信息公开； 加大药物临床试验监督和处罚力度。 第三阶段存在的主要问题： 国际多中心临床申请及进口药申请是新法规的最大受益者；如 2012 年批准进口上市 的苹果酸舒尼替尼胶囊（新适应症） 、利匹韦林片等，与美国 FDA 批准上市时间仅间隔 1 年。 而仿制药受理后等到时间从年初的 14 个月延长至年底的 24 个月。另外，验证性临床 试验申请的等待审评时间也有所延长。 二、 临床适应症选择方面存在问题的分析 在选题立项中：适应症的选择过于盲目 误区一：没有以临床的高度需求为导向； 目前化学药物研发最大的误区，过多关注化学物质的创新，忽视临床应用价值。 新时期生命质量和生活质量改善药占主流。 欧美鼓励研发新型抗菌药。 误区二：没有考虑到临床需求的动态变化； 未来一个创新药在上市前的总研发周期平均为 10-15 年，仿制药平均 7-8 年。10 多年 期间疾病谱的变化，临床治疗手段的变化可能很大，需要全面考虑。 上世纪 70-80 年代： 上世纪 90 年代： 本世纪初以来： 未来 感染性疾病 高血脂/糖尿病 肿瘤（靶向制剂） 预防为主的理念 消化系统疾病 抑郁症 慢病治疗（哮喘） 治疗性疫苗 高血压 老年常见病（脑卒中） 改善生活质量药物 人口老龄化及疾病谱变化 未来十年以下类别的仿制药具备发展潜力心脑血管病、老年神经系统疾病、泌尿 系统疾病、骨质疏松症、内分泌系统疾病。 误区三：缺乏对目标市场的全面了解。 简单的追求常见病、大病种。 某些缝隙市场，属于“小领域、高增长”市场，品种缺乏，反倒市场机会更大。 三、 以抗肿瘤药物申报和审批情况为例，解读临床研究评价策略的相关要求 2011.1-2013.7 期间肿瘤药物申报状况 此期间共受理化学抗肿瘤药审评任务 1396 件； 国产新药申报临床 339 件（包括注册分类 1-5 类新药） ，申报生产 84 件； 进口新药申报临床 172 件，申报生产 22 件。 按 2007 年药品注册管理办法注册分类进行统计，共承办注册分类 1-5 类新药共 424 件，但 2 类和 4 类申报数量仅占极少数，新药申请仍然主要分布在 1 类、3 类和 5 类。 从作用机制上看，传统细胞毒类药物极少，而非细胞毒类小分子靶向药物依然是研发 热点，2011-2012 年申报的针对细胞信号通路上不同靶点的药物约占总量的 64.7%，也较 2010 年之前申报比例增加。 2011.1-2013.7 抗肿瘤药物审批状况 此期间共完成化药抗肿瘤药审评任务 829 件，其中批准临床 308 件，批准生产 101 件， 批准进口 34 件。化药完成审评数量与承办数量有较大出入，存在一定积压。 化药批准生产品种包括：注册分类 1 类新药 1 个，其余均为 3 类和 6 类。首次批准进 口新药 6 个，批准已经上市药物增加新适应症 4 个，批准新规格的进口申请 1 个。 抗肿瘤药首次批准上市国产新药和进口产品 药品名称 批准时间 国产新药 盐酸埃克替尼 2011.5 首次进口 达沙替尼片 2011.8 甲磺酸拉帕替尼片 2012.7 米那度胺胶囊 2012.12 唑替尼胶囊 2012.12 依稀莫司片 2013.1 阿瑞匹坦胶囊 2013.6 增加适应症 注射用培美曲塞二钠 2011.4 盐酸厄洛替尼片 2011.4 苹果酸舒尼替尼胶囊 2012.10 注射用奥沙利铂 2013.2 增加规格 醋酸戈舍瑞林缓释植入剂 2011.12 策略之一 创新药：注重对立题依据的审核和临床试验方案的审查 双向预约式沟通交流 基于研发进程或审评决策对关键阶段，分为五类： Pre-IND 基本完成非临床，尚未申请临床； IND 已提出临床研究申请； End of phase 已完成期临床研究； End of phase 已完成期临床研究； NDA 完成临床，已提出生产注册申请。 会议模式与审评策略： 一是首个申请的全新结构全新机制的产品； 二是针对中国存在高度需求的肿瘤疾病； 三是针对关键节点的药物研发策略和临床方案设计讨论。 实例：盐酸埃克替尼 浙江贝达药业研发，2011 年获得 SFDA 批准上市。 该产品是罗氏公司 2004 年获得 FDA 批准上市的厄洛替尼基础上进行结构改造得到， 是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。 针对同样靶点的上市产品还有阿斯利康的吉非替尼。 盐酸埃克替尼临床研究从 2005 年底开始，至 2010 年底结束，共完成 5 项期、2 项 /期、1 项期研究。 申办方基本遵循了当前此类药物的临床研究思路，同时也考虑了作为 me-too 产品自身 的特点，充分借鉴了吉非替尼和厄洛替尼已有信息，与后两者比较的思路贯穿始终。 沟通交流：选择在制订临床计划与方案时，对一些关键问题的决策： 受试人群的选择； 对照药的选择； 给药方案的探索，终点指标的选择。 策略之二 仿制药：重点考虑临床未满足需求和可获得性问题。 采取上市药品价值评估和确立优先领域两项措施来加快审评进度。 上市药品价值评估：充分依据临床应用状况及政策导向。 批准适应症基本覆盖目前高发生率的肿瘤类型。也有一些罕见病种和肿瘤辅助用药。 实施了仿制药优先审批策略，加快批准一些专利到期的首仿产品。 策略之三 改剂型品种：强调能