10月11日2014超声内镜在胰腺肿瘤治疗中的应用进展(金震东)

超声内镜在胰腺肿瘤治疗中的进展 金震东 胰腺癌是一种病情凶险、治愈率低、预后极差的消化道恶性肿瘤。因胰腺 的特殊解剖学位置、生理特点及生物学行为,使胰腺癌早期诊断较为困难, 大多 数患者就诊时病情已属中晚期，手术切除率低，愈后差，胰腺癌的 5 年生存率 不到 5.0% 。对不能手术切除的胰腺癌患者,微创性介入治疗已成为提高生存质 量、延长生存期的重点研究方向之一。 超声内镜（endoscopic ultrasonography,EUS）应用于临床已有 30 多年 1， 早期 EUS 仅作为一种诊断方法应用于临床。随着凸面线阵型内镜超声的诞生， 以超声内镜引导下细针穿刺为基此的诊断和治疗技术也逐渐发展起来。近年来 EUS 在胰腺肿瘤治疗方面的应用逐渐引起人们的重视。本文就近年来超声内镜 在胰腺肿瘤治疗方面的应用进展作一评述。 1. EUS 引导下细针注射 EUS 引导下细针注射（EUS guided fine needle injection ，EUS-FNI ）是在 细 针穿刺活检（fine-needle aspiration, FNA）的基础上发展起来的。EUS-FNI 是将 药物或免疫制剂通过穿刺针对病灶进行局部注射，从而达到治疗目的的介入治 疗技术，特别是在胰腺肿瘤治疗方面有其独特的优势。目前报道的注射药物主 要是病毒载体、化疗药物和免疫细胞。 美国 Anderson 癌症中心首次应用 ONYX-015 病毒载体对胰腺癌进行 、期临床试验,结果发现接受治疗的 21 例晚期胰腺癌患者中有 2 例部分缓 解，6 例病情稳定，11 例病情进展。虽然多数患者出现了胰酶升高，但并未出 现胰腺炎，患者能较好的耐受该治疗方法 2。有研究者报道了 1 例在 EUS 引导 下行瘤内注射 TNFerade 联合 5-FU 静脉化疗治疗胰腺癌，结果发现患者能很好 的耐受，没有严重不良反应的发生。治疗后 6 周患者胰腺肿块明显缩小，治疗 后 3 月患者行外科手术切除，术后病理是良性胰腺组织，伴明显纤维化，8 个 淋巴结均阴性 3。对胰腺癌患者行 TNFerade 的临床试验，、期结果显示该 方法安全可行，并能增加放疗的敏感性，但期临床试验因中期分析结果未发 现有明显的临床疗效而被迫终 4。基因重组人 5 型腺病（H101 ）是利用基因工 程技术对人类 5 型腺病毒进行基因重组得到的一种溶瘤病毒。EUS 引导下将溶 瘤病毒 H101 植入胰腺肿瘤组织内治疗晚期胰腺癌也已应用于临床。诸琦等对 6 例晚期胰腺癌患者在 EUS 引导下注射 H101 联合吉西他滨静脉化疗，初步结 果提示 EUS 引导下 H101 植入治疗晚期胰腺癌临床安全可行，与吉西他滨联合 具有潜在缩小肿瘤体积、破坏肿瘤血供及改善患者生存质量的作用 5。长海医 院消化科在临床也开展了 EUS 引导下 H101 植入联合静脉注射吉西他滨治疗晚 期胰腺癌的初步探索研究，结果发现该方法应用于临床是安全可行的，能有效 改善患者的生存质量，且联合治疗优于吉西他滨单药治疗 6。 EUS 引导下注射免疫制剂治疗胰腺肿瘤也有报道。树突状细胞（Dendritic cells， DCs）是功能强大的抗原递呈细胞，近年来， DCs 在肿瘤免疫治疗方面 备受关注。有研究者报道了 7 例对吉西他宾治疗无效的晚期胰腺癌患者，在 EUS 引导给于注射 DCs 治疗，结果 2 例患者治疗后 CA19-9 值下降 ；2 例患者 稳定，3 例疾病进展；未发现明显毒性反应 7。Hirooka 等 8 在 EUS 引导下将 经 OK432 刺激的 DCs 注入胰腺肿瘤组织，同时给予吉西他滨静脉化疗，第 4 天给予静脉输注淋巴因子激活的杀伤细胞，结果在治疗期间未发现严重的与治 疗相关的不良反应，其中 1 例患者部分缓解，2 例患者稳定大于 6 月，在 1 例 部分缓解的患者中检测到抗原特异性的 CTLs。有一项关于术前在 EUS 引导下 瘤内注射未成熟 DCs（immature dendritic cells，iDCs ）和 OK-432 的期临床试 验，他们将患者随机分为两组，DCs 组在 EUS 引导下行瘤内注射 iDCs 和 OK- 432，非 DCs 组未行注射。注射后 3-28 天内行胰腺癌根治性切除术，术中行腹 膜后放疗。结果除 1 例有短暂发热，其余均未见严重毒性反应。与非 DCs 相比， DCs 组术后病理有液化坏死和炎性细胞浸润及纤维化，在注射部位可见局部淋 巴结 CD83+和 Foxp3+细胞明显增加。研究认为术前在 EUS 引导下细针注射 DCs 和 OK-432 是安全的，但其抗肿瘤效应需进一步研究来验证 9。 EUS 引导下注射细胞毒性药物治疗胰腺肿瘤目前还处于实验研究阶段， 有研究报道在 EUS 引导下将 5-FU 缓释剂注入狗胰腺组织中，结果发展种植部 位胰腺有纤维液化坏死，未见明显的并发症 10。另有一些关于 EUS 引导行将紫 杉醇缓释胶囊或伊立替康的发射性微球体注射至猪胰腺组织内的报道，结果发 现这些化疗药物在胰腺组织内能持续达到较高的浓度，注射部位可见胰腺组织 有坏死，未出现并发症 11, 12。尽管 EUS 引导下注射细胞毒性药物缺乏有效的临 床试验，但对进展期胰腺肿瘤局部抗肿瘤治疗有一定的应用前景 2. EUS 引导下乙醇消融 EUS 引导下乙醇消融在胰腺肿瘤治疗方面也取得一定的进展。2005 年 Gan 等 13首次报道了 EUS 引导下乙醇灌注应用于胰腺囊性肿瘤的治疗，治疗的 25 例患者在长期随访中均未出现不适症状，其中有 8 例治疗后达到完全缓解。Oh 等 14, 15进行了一项前瞻性研究，在 EUS 引导下行乙醇灌注加紫杉醇注射治疗胰 腺囊性肿瘤，完全缓解率达 62%，仅 1 例并发轻度胰腺炎，1 例并发脾静脉栓 塞，证实 EUS 引导下乙醇灌注加紫杉醇注射治疗胰腺囊性肿瘤是安全有效。但 这项研究样本量小，随访时间短，增加化疗药物是否能改善治疗效果，还需进 一步的研究。 另外，有一些关于 EUS 引导下乙醇注射治疗胰腺神经内分泌瘤 的个案报道。Jurgensen 等 16报道了一例 EUS 引导下乙醇注射治疗胰岛素瘤，1 例 78 岁的女性患者，有典型的胰岛素瘤症状，在胰体部有一大小约 15mm 的肿 块，EUS-FNA 证实为胰岛素瘤，因患者拒绝接受手术治疗，在 EUS 引导下给 予 95%乙醇 8ml 注射治疗，治疗后低血糖症状迅速消失，患者全身症状明显改 善，治疗期间仅出现轻微的胰腺炎，3 天后恢复正常。该患者随访了 34 个月， 血糖正常，定期行 EUS 检查，发现原发部位的肿块已消失。另外 1 例是 82 岁 的老年患者，因低血糖症状行 EUS 检查发现胰体部有一大小约 9.5 8.0mm 低 回声，EUS-FNA 细胞学检查证实是胰腺神经内分泌瘤，因患者年龄较大，有心 衰病史，手术治疗风险较高，在 EUS 引导下给予 96%乙醇 0.3ml 注射治疗，治 疗后血糖血胰岛素水平均恢复正常，无并发症发生，2 月后复查 EUS 肿块缩小 至 7.0 5.5mm，随访至 6 月未再出现低血糖 17。尽管这种治疗方法不可能取代 手术治疗，但对那些不愿接受手术治疗或无手术指征的患者，这种微创治疗也 是比较好的选择 3. EUS 引导下射频消融 EUS 引导下射频消融（radiofrequency ablation ，RFA）是在 EUS 引导下 将 带有射频发生器的穿刺针刺入肿瘤组织内，通过其产生的热量杀伤肿瘤细胞。 有研究者在 EUS 引导下对 13 例猪胰腺组织行射频消融治疗，结果仅 1 例并发 胰腺炎，认为在胰腺组织行射频消融治疗是安全的 18。Carrara 等 19 在 EUS 引 导下用新的双极消融探针对猪的胰腺组织进行射频消融，进一步验证了在猪胰 腺组织行射频消融治疗是安全有效的方法。EUS 引导下的光动力学治疗仅处于 实验研究研究阶段，对于小的胰腺内分泌肿瘤或不可切除晚期胰腺癌的减瘤治 疗有一定的临床应用前景 4. EUS 引导下光动力学治疗 光动力治疗（Photodynamic therapy，PDT）是上世纪 70 年代末发展起来的 一种治疗肿瘤的新型疗法，把光敏剂通过静脉注射进入人体后，一定时间内在 肿瘤组织中形成相对高浓度的积聚，此时用特定波长激光照射肿瘤组织，将激 活其中的光敏剂分子，在肿瘤组织内引发一系列光化学反应，并产生细胞毒性 物质直接杀死肿瘤细胞。目前 EUS 引导下的光动力学治疗仅处于实验研究研究 阶段，有研究者报道了在 EUS 引导下将光敏剂植入猪胰腺组织中，研究低剂量 激光照射的安全性及可行性，结果发现所照射胰腺组织局部有坏死，坏死组织 的直径与光照计量呈正相，未出现明显并发症 20, 21。 5. EUS 引导下腹腔神经节阻滞 EUS 引导下腹腔神经节阻滞(Celiac Plexus Neurolysis,CPN)是在 EUS 引导下 对腹腔神经节区域注射药物，使神经节溶解或破坏，从而中断疼痛传输。该方 法可有效缓解胰腺肿瘤引起的顽固性疼痛。1996 年首次对 30 例确诊为胰腺癌 患者在 EUS 引导下行 CPN，结果发现 79-88%的患者疼痛得到持续缓解， 82-91%的 患者止痛药使用量减少 22。一项荟萃分析结果示 72.54%的胰腺癌患者行 EUS- CPN 治疗后疼痛得到有效缓解 23。长海医院金震东等 24对 33 例胰腺癌及腹腔 转移肿瘤患者采用 EUS 引导下腹腔神经节注射布比卡因和无水乙醇注射治疗。 结果显示操作成功率为 100 %。术后未发生急性胰腺炎、胰漏、出血、穿孔及 腹腔感染等严重并发症，术后 1w 疼痛缓解率 88。 为了改善常规 CPN 短期止痛效果好、长期止痛效果差的状况，还有学者尝 试在 EUS 引导下行腹腔神经节放射粒子植入术。 Wang 等 25在 EUS 引导下将 125I 粒子植入正常猪腹腔神经节，结果发现放射性粒子对周围脏器没有明显影 响，不会损害其免疫功能，对血管有一定的损伤作用，但作用有限，较无水乙 醇对血管的损伤小，因此 EUS 引导下 125I 粒子腹腔神经节照射是安全的。他 们进一步把该技术应用于临床。他们进行了一项单中心的前瞻性研究，对 23 例 不可切除的合并严重疼痛的胰腺癌患者行 EUS 引导下 125I 粒子腹腔神经节旁 种植，治疗后 2 周患者疼痛较治疗前明显缓解，VAS 评分明显降低，吗啡的用 量明显减少。治疗后 5 个月，患者部分缓解率达到 50%，但未有完全缓解的病 例。未出现治疗相关的严重并发症及死亡事件 26。 6. EUS 引导下放射性碘粒子植入 放射性粒子植入是指通过影像技术引导，将放射性粒子植入肿瘤或肿瘤浸 润组织，通过其衰变释放持续低能量射线，使肿瘤或肿瘤浸润组织受到最大程 度的毁灭性损伤，而正常组织不受损伤或仅轻微受损。放射性 125 I 粒子有效半 径为 1.7 cm,半衰期较长 ,植入多枚粒子,释放的 射线能有效覆盖肿瘤以及亚肿 瘤区域,能持续对肿瘤起放疗作用，同时由于放射源周围剂量分布是按照与放射 源距离平方反比的方式下降,所以对邻近的周围组织,如肠道、肠系膜动、静脉等 的影响较小, 减少了并发症的发生率。 放射性 125 I 粒子置入的方法主要是在手 术直视下、B 超或 CT 引导下来完成 27-29。随着 EUS 技术的发展，人们在 EUS 引导下将放射性 125I 粒子植入胰腺肿瘤组织来治疗中晚期胰腺癌。EUS 引导下 种植放射性粒子治疗胰腺肿瘤有如下优势：可以避开血管、胰管等重要结构； 粒子空间分布更均匀；并发症发生率低；便于一般状况差无法手术患者 的治疗 30。 Jin 等 31报道了 EUS 引导下 125I 粒子种植治疗不能手术的胰腺癌患 者，他们入选了 22 例中晚期胰腺癌患者，在 EUS 引导下行 125I 粒子植入胰腺 肿瘤组织联合吉西他滨静脉化疗，粒子置入后 1 周进行疼痛评估，VAS 评分从 5.07 下降至 1.73，并持续 1