2008 国际动脉粥样硬化学会中国专家高峰论坛报道

2008 国际动脉粥样硬化学会中国专家高峰论坛报道 随着他汀在临床中广泛应用,人类在与血脂异常的斗争中取得了一定成果。最近公布的调脂研究结果喜忧参半, 引起人们的疑问甚至困惑。为明确未来抗动脉粥样硬化之路的发展方向,2008 年 6 月 14 日, 诸骏仁教授作为 国际动脉粥样硬化学会负责环太平洋区的执行委员会委员,主持召集了此次中国专家高峰论坛。此次会议由诸骏 仁和胡大一教授担任大会主席,赵水平、叶平、陆国平和诸骏仁教授就目前血脂领域热点问题做了中心发言, 之 后参会者进行了热烈讨论。 1. ENHANCE 研究是否会改变人们对 LDL-C 已有的认知? 中心发言: 赵水平教授谈到,脂质浸润学说和炎症学说认为,没有低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C),就没有动脉粥 样硬化后续的炎症反应。因此临床治疗首先要考虑降低循环中的 LDL-C 水平。 降低血液中载脂蛋白 B 的浓度、特异性抑制脂蛋白与内皮下基质分子(蛋白聚糖等)的相互作用以及促进动 脉内皮下巨噬细胞内胆固醇的清除,均可作为干预动脉粥样硬化的靶点。其中, 降低 LDL-C 水平是最为成熟、有 效的方法。两项降脂研究(ESTABLISH、ASTEROID) 用血管内超声证明 ,降低 LDL-C 水平可以使动脉粥样斑 块缩小,使狭窄的管腔扩大。已往临床试验显示,LDL-C 水平降幅达 44%以上,可有效阻止粥样斑块进展。有充 分证据表明,胆固醇降低到 80 mg/dl 与心血管事件的发生率之间存在明显的线性关系。PROVE IT 研究显示, LDL-C45 mg/dl。老年人脂蛋白合成功能较弱, 设定降脂指标时也应当考虑这一因素。 “老年患者降脂一要积极 ,二要谨慎 ”可谓至理名言。 严晓伟教授提出,HDL 与 HDL-C 的概念需要明确。HDL-C 是需要 HDL 转运的“排泄物”,认为它是“好” 胆固 醇是一种误区。目前研究中只测定 HDL-C,而不测定 HDL 的原因是 HDL 的纯化、测量较为困难。如果胆固醇 自 HDL 向肝细胞转运的过程受阻 ,HDL-C 水平升高反而不能解决问题。当 HDL 将 HDL-C“排泄”掉后,剩下具 有胆固醇运载能力的部分(即胆固醇载体前 -HDL)恰恰是测不到的。在未经干预的情况下,可以用 HDL-C 的 量反映 HDL 水平。但临床试验往往是在药物干预下进行的 ,以 HDL-C 的量反映 HDL 水平会出现偏差。 小结: 诸骏仁教授认为,干预 HDL-C 代谢是一个复杂的过程。在有效新药问世前,我们应该依然关注他汀等 药物治疗及治疗性生活方式改变。新药的探索应着眼于升高 HDL-C 水平并改善其抗动脉粥样硬化的功能。 Torcetrapib 研究失利主要在于该药非治疗方面的不良反应, 这些问题也反映出对 HDL 还有许多方面待研究。 3. 如何看待替代终点的评估效果 ? 中心发言: 诸骏仁教授说,血管显像作为替代终点的评价技术有:评估颈动脉 IMT 是一种无创性诊断技术。 由于动脉粥样硬化病变发生于血管壁内膜而非中膜,加之颈动脉与冠状动脉结构不同, 以及年龄、颈动脉中层平 滑肌等因素会影响颈动脉 IMT 与心血管事件的相关系数, 并且测定方法的标准化也不够, 将颈动脉 IMT 作为替 代终点存在一定缺陷。有观点认为采用了不恰当的评估方法(即颈动脉 IMT)是 ENHANCE 研究出现阴性结果 的原因之一。血管腔内超声(IVUS)目前被认为是在体斑块检测的“ 金标准”。IVUS 与 LDL-C 水平、冠脉粥 样斑块体积和心血管事件等相关,能够准确、有效地评估降脂药物抗动脉粥样硬化的作用。与临床终点事件相比, IVUS 作为替代终点能够较小规模、较短时程地达到相同的研究目的。不容忽视有创性诊断与研究对象选择的 局限性是 IVUS 作为替代终点的不足。磁共振显像(MRI) 与计算机断层扫描(CT) 由于显像等技术原因,目前 尚不能准确地反映冠状动脉的真实状况。总之,血管影像技术作为替代终点不优于临床终点事件, 但有助于药物 研发的筛选。 传统血脂检测指标为 LDL-C 和 HDL-C。研究显示,无论 LDL 颗粒大小如何,LDL-C 水平与心血管事件发生 率呈正相关。但另有研究提示,HDL-C 水平只有在一定范围内适当升高才会表现出有益的一面;HDL-C 水平过 低、过高以及大颗粒 HDL,都会增加心血管事件风险。HDL-C 水平并不能真实反映体内抗炎、抗氧化和抗凝等 状态。另有研究提示,HDL-C 水平升高可能是不稳定性心绞痛的独立危险因素。因此, 将 HDL-C 水平作为替代 终点存在诸多局限性。 研究表明,LDL、HDL、LDL/HDL、ApoB/ApoA1 和 LDL/HDL 等也与动脉粥样硬化事件相关。 众多的血脂指标(包括未来可能出现新指标)与心血管事件的相关性 ,最终还需要更多循证医学研究加以验证。 讨论: 姜一农教授认为,颈动脉 IMT 是描述动脉粥样硬化的指标,而非动脉硬化指标。颈动脉与脑动脉、冠 状动脉同属容量血管,易诱发动脉粥样硬化。有研究显示,颈动脉 IMT 与脑血管疾病强相关,间接用于预测冠状 动脉粥样硬化的状态。动脉硬化指标包括动脉内径和动脉弹性。当颈动脉发生硬化和重构时,动脉内径将扩大, 同时血管弹性下降。赵水平教授提出,HDL 通过 SR-B1 将胆固醇转运至肝细胞, 只是 HDL 代谢的三条通路之一。 ApoB/ ApoA1 可以预测未来心血管事件发生的概率。载脂蛋白有可能成为未来的研究方向之一。赵冬教授指 出,有资料显示 ,ApoB 与 ApoA 的比值,对心血管事件有更好的预测作用, 但目前临床上只能使用 LDL-C 这个比 较容易检测的指标作为中间终点。彭道泉教授谈到,ApoA1 的测定价值不如 LDL-C,一方面由于其测定的简便 性不如 LDL-C,另一方面 ApoA1 使用单克隆抗体夹心法测定, 抗体仅能与 ApoA1 的某个片段结合,而当该片段 与磷脂结合后,就无法被抗体测出,因此其准确性会受影响。 小结: 诸骏仁教授总结说,在调脂抗动脉粥样硬化临床试验中,除临床终点为最可靠的评估标准外 ,常采用的 影像和血脂指标为替代终点,由于应用既久,似乎可信。但最近研究显示,除 IVUS 外其余指标都存在不确定性, 在研究设计中应全面考虑。 4. 他汀治疗心衰的前景如何? 中心发言: 陆国平教授说,一项降脂研究(CORONA)共入选 21 个国家 5011 例冠心病左室收缩功能减低的 患者(平均年龄 73 岁),患者在标准治疗基础上随机接受瑞舒伐他汀 (10 mg)或安慰剂治疗, 中位随访 2.7 年。 结果显示,他汀可以减少动脉粥样硬化事件,他汀治疗后主要终点( 心源性死亡、非致死性心梗和卒中) 发生率降 低 8%(P=0.18),致死性/非致死性心梗或卒中发生率降低 16%(P=0.05),他汀还可显著降低住院率, 与安慰剂 组相比,他汀治疗组安全性好。 支持主要终点无效的证据CIBIS研究发现,猝死、泵衰竭以及不明原因死亡是心衰患者死亡的 3 大主 要原因,而因心肌梗死或其他心血管死亡的发生率很低。他汀是降脂类药物, 减少动脉硬化事件是其治疗根本,所 以研究中观察到动脉硬化事件的减少而未观察到全部冠脉事件的减少是可以理解的。他汀可否用于治疗缺血性 收缩性心衰?导致缺血性收缩性心衰的主因是冠状动脉粥样硬化,CORONA 研究中患者的 LDL-C 水平未降到高 危患者靶标值,但结果仍发现他汀显著降低心梗或卒中的发生率和住院率, 因此提示缺血性收缩性心衰患者应当 选用他汀。他汀是否可作为治疗心衰的药物?他汀不是针对心衰本身的药物, 未来研究能够得出“ 他汀可作为心衰 治疗药物”的结论可能性不大。 讨论: 朱文玲教授指出,CORONA 研究结果改变了人们以往对“他汀治疗心衰” 这一问题的看法。在应用他汀 治疗时,朱教授强调, 首先,冠心病等缺血性疾病患者同样需要血脂达标。由于他汀会降低辅酶 A 等有益于心肌结 构蛋白质物质的含量,不利于心脏能量代谢,也不利于线粒体正常结构的维持,因此对于有心肌缺血性疾病的患者, 应用他汀调脂,LDL-C 不可降得过低;其次,心衰患者往往合并严重的感染。由于胆固醇具有中和毒素的作用 ,因 此对于感染患者,应用他汀反而会加重感染。故对于他汀治疗年老或严重心衰患者应持谨慎态度。 陈红教授认为,他汀治疗心衰的效果因疾病分期不同而有所不同, 心衰早期应用他汀可能会获得较好的疗 效;胆固醇水平的下降与心衰发展之间, 两者的因果关系目前尚无定论;流行病学研究结论与经药物干预后所 得的研究结论,因后者存在人为干预因素,二者不可相提并论。 廖玉华教授谈到,CORONA 研究有两点启示:他汀类药物不宜用于治疗心力衰竭,胆固醇水平低影响心力 衰竭患者的预后且他汀类降低辅酶 Q10 的浓度对心力衰竭不利;他汀类获益主要来自降脂和改善动脉粥样硬 化,CORONA 研究中主要终点 8%的获益来自致死性或非致死性心梗或卒中降低 16%。CORONA 研究结果进 一步强调了对心血管危险因素进行早期干预的重要性与必要性。 陆国平教授指出,一项大型他汀治疗心衰临床试验 GISSI-HF 研究正在进行,7000 例 NYHA -级心衰 患者随机接受安慰剂或 n-3 多不饱和脂肪酸,两组患者再分别随机接受安慰剂或瑞舒伐他汀治疗。随访期 3 年, 以全因死亡和因心衰住院为终点。GISSI-HF 研究结果有望对他汀治疗心衰作出解释。 小结: 诸骏仁教授总结说,他汀治疗心衰,颇吸引人。已有不少观察性研究、荟萃分析提示其有效 ,CORONA 研究为大型临床终点研究,其结果还未能支持他汀治疗心衰的有效性。如 GISSI-HF 研究结果为阴性将有定论。 5. 回顾过去,展望未来 诸骏仁教授谈到,他汀的问世,使人们在抗动脉粥样硬化道路上取得了前所未有的胜利。欣慰之余 ,人们发现 60%70%的心血管事件仍未被控制(称为“剩余危险”)。他汀在治疗动脉粥样硬化方面似乎已经尽其所能 ,开 展未来的工作可能需要另辟蹊径。然而随着近年几项调脂研究结果的公布,调脂治疗似乎走到了“十字路口”。 在调脂治疗方面,升高 HDL-C 水平的努力未被放弃。在认识到 torcetrapib 研究主要问题在该药本身而未 必是抑制 CETP 之后,RO4607381(前称 JTT705)与 anacetrapib(前称 MK 0859)两种 CETP 抑制剂已进入 -期临床试验。RO4607381 研究的期临床试验结果提示,该药物可明显减少心血管事件的发生,且安全性 较好。该药期临床试验将在中国等多国进行,预计于 2012 年结束。同时,anacetrapib 也显示出抗动脉粥样 硬化的良好前景。其他影响 HDL 代谢的新药研发方向包括大分子类(如 ETC-216 等)、肽类(如 reverse D- 4F)及小分子类(如 PPAR 激动剂系列 )调脂药物。 对调节传统的血脂以外治疗的探索也有进展。研究者发现磷脂酶 A2(PLA2)在体外通过水解磷脂修饰 LDL 颗粒,导致被巨噬细胞摄取增多。PLA2 的反应产物为溶血磷脂和脂肪酸 (主要是花生四烯酸),后者引起与动脉粥 样硬化发病和并发症相关的免疫炎性过程的激活。脂蛋白相关磷脂酶 A2(Lp-PLA2)和分泌性磷脂酶 A2(sPLA2)均被评估为危险因素,并作为抗动脉粥样硬化抗炎治疗中的靶点。 Lp-PLA2 水平可以阐明氧化 LDL-C 与动脉粥样硬化斑块易损性间的机制性联系。Lp-PLA2 血浆水平升高与心血管事件危险增多相关。因 此,抑制 Lp-PLA2 水平升高有可能产生抗炎作用而减少心血管事件。研究提示,Lp-PLA2 抑制剂与他汀合用可 较他汀单药进一步降低心血管事件风险。 目前一种新型的 Lp-PLA2 选择抑制剂 (daraplanib)可以降低 Lp-PLA2 活性。