【临床指南】妊娠早期流产的药物处理

【临床指南】妊娠早期流产的药物处理 中国妇产科网 2014-07-21 发表评论(1 人参与) 分享 2014 年 3 月，第 143 号（代替 Practice Bulletin 2005 年 10 月，第 67 号） 在过去三十年里，药物流产方法在世界各地得到发展，也是目前在美国流产的标准方 法。药物流产是使用药物而非外科手术来进行流产的，适用于妊娠早期希望终止妊娠的妇 女。虽然药物流产最常用于最多孕 63 天（从末次月经第一天开始计算）内，但在孕 63 天 后该方法也有效。疾病控制和预防中心估计 64%的流产在孕 63 天前进行。目前药物流产 占美国所有流产的 16.5%，占孕 9 周及以前所有流产的 25.2%。米非司酮配伍米索前列醇， 是美国和西欧最常用的药物流产方案；但是在世界某些地方，仍无法使用米非司酮。本文 介绍了妊娠早期药物流产的疗效、获益和风险的证据，并给考虑药物流产的妇女咨询提供 了知识框架。 【背景】 目前用于流产的药物 米非司酮 米非司酮为炔诺酮衍生物，其对孕激素受体的亲和力高于孕激素，但无法激活该受体， 从而表现为抗孕激素活性。其对孕妇子宫已知的作用包括使蜕膜坏死、宫颈软化、增加子 宫收缩和前列腺素敏感性。人体研究表明，米非司酮给药后 24-36 小时子宫收缩才会增加。 此时，子宫肌层对外源性前列腺素刺激作用的敏感性可增高 5 倍。然而，更多最近的研究 表明米非司酮给药后 15 分钟内给予阴道米索前列醇时，疗效很好。该方案的有效性不能 完全归功于米索前列醇的作用，因为单用米索前列醇时疗效比米非司酮要低得多。因此， 这些研究表明部分或全部作用的发生时间早于以前的认识，或许米非司酮终止异常妊娠活 性的重要或必要效应仍未完全阐明。 作为孕激素受体拮抗剂，米非司酮也有其他一些潜在的医学应用，包括紧急避孕；促 宫颈成熟和引产；治疗症状性子宫肌瘤、子宫内膜异位症、库欣综合征、乳腺癌、早期流 产和青光眼。 米索前列醇 米索前列醇一种廉价的前列腺素 E1 类似物片剂，室温下稳定。美国食品和药物管理 局（FDA）批准其口服用于预防长期摄入抗炎药物患者发生胃溃疡，在 FDA 批准的米非司 酮说明书中也提到将其用于人工流产。在其他人工流产治疗方案、引产、早期流产治疗、 预防和治疗产后出血以及子宫手术如宫腔镜前促宫颈成熟时，也会超说明书使用米索前列 醇。已经对多种给药途径下米索前列醇吸收的药代动力学进行了评估。作用持续时间较长 的给药途径（即颊含和阴道）相比口服给药，似乎疗效更好。类似的那些吸收迅速和显著 的途径（即舌下含服）疗效也更好，但更高的最大浓度会带来更多的不良反应。米索前列 醇单药药物流产方案的效果显著低于米非司酮和米索前列醇联合使用。 其他药物 米非司酮出现以前，在美国和加拿大，联合使用甲氨蝶呤与米索前列醇曾是米非司酮 替代方案。然而，目前美国已经很少将甲氨蝶呤用于药物流产，因为米非司酮方案更易获 得且疗效更佳。甲氨蝶呤可阻断二氢叶酸还原酶，后者参与 DNA 合成过程中的胸腺嘧啶 产生。甲氨蝶呤主要对细胞滋养层而非发育中的胚胎发挥作用，可抑制细胞滋养细胞形成 合体滋养细胞。因此，甲氨蝶呤阻断植入过程而非直接减弱植入部位。相比之下，抗孕激 素米非司酮对滋养细胞没有直接影响。 在一些早期流产研究中，曾联合使用他莫昔芬与米索前列醇。然而，已有随机试验表 明使用他莫昔芬-米索前列醇相比甲氨蝶呤 -米索前列醇或米索前列醇单药方案并无获益。 中国的两项小型研究显示，来曲唑每日多次给药后阴道给药米索前列醇 800 微克，可 能是药物流产的另一种有效选择，但仍需对此方案进行更多研究。 米非司酮方案 经美国食品与药品管理局批准的方案 FDA 批准的治疗方案，详见米非司酮包装说明书，乃基于法国 25 年前注册的原方案。 该方案包括口服米非司酮 600 mg，约 48 小时后给予前列腺素类似物，通常是口服米索前 列醇 400 g。FDA 批准的方案除治疗外还包括米非司酮给药后 14 天左右时的随访访视。 如果临床病史表明妇女确认流产，要进行盆腔检查来确认子宫复旧。如果临床病史和体格 检查无法确认娩出，则行超声检查。除非仍在妊娠，否则随访评估时没有必要进行吸宫。 在孕龄不超过 49 天的孕妇中，FDA 批准方案的有效性大约为 92%。孕龄较早的完全 流产率较高；孕龄不超过 42 天时约为 96-98%，孕龄 43 至 49 天时约为 91-95%，孕龄超 过 49 天时低于 85%。在口服米索前列醇给药后 3-4 小时内若未出现流产，再次给药也不 会改善有效性。 循证方案 正在开发其他的“循证”方案以改善药物流产的费用、安全性、速度和不良反应。使用 低剂量米非司酮（200 mg）的方案与使用 600 mg 米非司酮的方案相比，有效性接近但成 本更低。根据有效性和不良反应特性，针对药物流产的循证方案优于 FDA 批准的方案。相 比 FDA 批准的方案，阴道、颊含和舌下途径给药的米索前列醇可提高有效性、降低继续妊 娠率，并提高使用的孕龄范围。通过改变米索前列醇的给药途径，可以使米非司酮和米索 前列醇的给药间隔得以调整，从而给予妇女更多的灵活性来适应个人情况，例如工作和照 顾孩子。使用与米非司酮的同时阴道给米索前列醇方案可终止孕龄高达 63 天的妊娠。米 非司酮给药和阴道米索前列醇给药间 6-8 小时的间隔与 24 小时间隔一样有效，但前者不 良反应显著较少。颊含和舌下米索前列醇最早可在米非司酮给药后 24 小时给予。妇女可 在家中安全和有效地自我给予米索前列醇来作为药物流产方案的一部分。 建议患者 药物流产相比手术流产 建议时必须首先强调早期妊娠的选择，以确保妇女确定决定要人工流产。如果她不确 定，则必须推迟有关流产技术的决定，直至孕妇已经坚决决定，即使这种拖延可能意味着 她将无法选择药物流产。 只有当女性已考虑其选择并决定进行人工流产，才有意义讨论人工流产的不同方法。 大多数寻求早期人工流产的孕妇都适于接受药物或手术方法。应当在咨询早期阶段解释每 种方法的一般优点和缺点（框 1）。即便是自认为对哪种方法尚不确定的女性，大多数在 咨询过后也会有一些偏好。有些比较人工流产方法偏好的研究包括了自主选择方法的患者 和随机选择方法的患者。由于没有包括米非司酮-米索前列醇方案的研究，且在 2 个研究中， 只在全麻下进行了人工流产手术，因此这些研究对于目前美国药物流产实践的适用性仍受 到限制。一般来说，妇女对其选择的方法感到满意，但随机时倾向于选择手术流产而非药 物流产。 多数妇女选择药物流产是因为希望避免手术、认为药物流产比手术流产更安全和认为 药物流产比手术操作更自然且更隐私。与手术流产相比，药物流产完成所需时间更长，需 要更多的患者主动参与，且报告出血和痉挛痛率更高。药物流产时，更有可能在家中排出 妊娠物，但少数妇女仍然需要手术清宫来完成流产。早期手术流产通常只需要一次就诊， 且相比药物流产等待时间更短、对完成流产的疑问更少。此外，接受手术流产的妇女在手 术过程中不会看到妊娠物或血块。 不良反应 大多数接受药物流产的妇女会经历出血和痉挛痛，这也是流产发生所必需的。常见与 使用米非司酮有关的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、头痛、头晕和体温调节方面的影响 （表 1）。每种不良反应的发生率取决于所采用的治疗方案（尤其是前列腺素类似物）、 前列腺素类似物的给药剂量和途径，以及孕龄。相比口服、颊含或舌下含服米索前列醇， 阴道给药的米索前列醇较少带来胃肠道不良反应。颊含和舌下给药导致相似的不良反应， 舌下含服时寒战发生率更高。 咨询时应强调，可能出现出血而且比月经量更大（且可能伴有严重痉挛痛），最好向 患者描述为与自然流产差不多。妇女应该了解怎样的出血就是出血过多了。对患者来说， 一个简单的参照物是连续 2 小时每小时浸透 2 个大号卫生巾。应建议患者在出现这种程度 出血时，联系其医疗服务人员。是否需要急诊处理取决于患者的感觉、基线血红蛋白 （Hb）或红细胞压积水平、出血是否正在减缓，以及患者到急诊机构的距离。总体而言， 大量研究表明不到 1%的妇女会由于出血过多而需要急诊清宫。此外，相比孕龄超过 49 天 接受药物流产的妇女，孕龄不超过 49 天接受药物流产的妇女发生临床显著出血和输血的 风险更低；该风险还取决于所用的治疗方案。 疼痛管理也是很重要的考虑因素。在孕妇回家前应给予其恰当的非处方药镇痛指示， 并给予其口服麻醉剂处方以备不时之需。对于接受药物流产的妇女，非甾体类抗炎药如布 洛芬不是禁忌，且可作为疼痛管理的一线药物。一项随机试验发现，在减轻药物流产相关 疼痛方面，按需服用布洛芬比对乙酰氨基酚更有效。非甾体类抗炎药可抑制新的前列腺素 合成，但不会阻断前列腺素受体的作用，也不会抑制药物流产所用前列腺素的作用。在一 项非甾体类抗炎药和完全流产的回顾性分析中，416 名孕龄不超过 56 天的妇女接受甲氨蝶 呤和米索前列醇以行药物流产，使用布洛芬并没有干扰米索前列醇促使子宫收缩和排出妊 娠物的作用。一项随机试验发现相比按需服用布洛芬，在米索前列醇给药时预防性多次服 用布洛芬没有减轻药物流产相关疼痛。 需要手术清宫 根据所用的治疗方案、妊娠孕龄以及许多其他因素，药物流产的总体手术清宫率有很 大差异。在大多数孕龄不超过 63 天，使用米非司酮 200 mg 和米索前列醇的药物流产研究 中，不到 5%的患者接受了手术清宫。 要确定是否需要手术清宫，主要需要鉴别不全流产和药物流产的正常过程。当在随访 时进行超声检查时，唯一的目的就是确认是否存在孕囊。在手术或自然排出后，子宫通常 会包含超声波高回声组织，由血液、血块和蜕膜组成。在接受药物流产的妇女中，出现这 种现象很少意味着还需要干预。当没有出血过多时，医疗服务人员可以根据症状监测这些 患者。 对于超声影像上有持续性孕囊但没有胎心活动或继续发育证据的妇女，干预指南也各 有不同。在治疗后 1 周有持续性孕囊的患者可安全地再次使用米索前列醇或继续期待疗法。 研究表明即使在使用米非司酮 2 周后仍有孕囊存在，也不必要干预，在随后的几个星期内 通常会排出妊娠物。不希望等待更长时间的妇女也可以选择在任何时候进行手术清宫。最 常见的是，等待延期排出的妇女将不再感觉自己怀孕或有药物引起的症状；患者等待出血 或痉挛痛发生，就像期待月经开始一样。医疗服务人员必须鉴别这些妇女和妊娠组织不完 全排出且有症状的妇女，这些症状包括长期和不规则出血。 在孕龄不超过 63 天时开始且接受循证方案药物流产的妇女中，报告了不到 1%的妇女 继续妊娠。继续妊娠可接受子宫吸引术或再次给予阴道米索前列醇来治疗。在一项对 2 个 随机试验中 14 个继续妊娠伴胎心活动病例的数据分析中，重复给予阴道 800 g 米索前列 醇使 5 个病例（36% ）排出妊娠物；在另外 4 个病例中（29% ），在后一次随访时不再有 胎心活动。如果在给予第二次米索前列醇后随访时仍有胎心活动，则应当行子宫吸引术。 尚未研究重复给予颊含米索前列醇来治疗继续妊娠。 接受药物流产的妇女可能需要获得急诊手术干预，医学上也可以转诊给其他医疗服务 人员。然而，州或地方法律可能有额外的要求。在接受米非司酮和阴道米索前列醇治疗的 妇女中，治疗最初 24 小时内需要急诊刮宫的很罕见，大约仅占 0.2%。提供药物流产服务 的临床医师应当接受手术流产的培训或应当能够转诊给受过手术流产培训的临床医生。 【临床注意事项和建议】 谁是米非司酮和米索前列醇药物流产的合适人群？ 适于米非司酮和米索前列醇药物流产的妇女要求满足方案的孕龄标准，且对药物流产 没有禁忌。双胎妊娠的妇女可以接受与单胎妊娠相同的方案治疗。医疗禁忌症并不常见。 大多数研究排除 Hb 水平低于 9.5 g/dL 或低于 10 g/dL 的贫血妇女；因此，在贫血妇 女中药物流产的安全性尚不明确。虽然药物流产的输血率低（0.05%），但也超过早期妊 娠手术流产的输血率（0.01%）。 其他米非司酮方案流产的医疗禁忌症包括证实或疑似的异位妊娠、宫内节育器 （IUD）、目前有长期全身糖皮质激素治疗、慢性肾上腺皮质功能衰竭、已知凝血障碍或 抗凝治疗中，以及对米非司酮不耐受或过敏。大多数临床试验也排除了患有严重肝、肾或 呼吸系统疾病或未控制的高血压或心血管疾病（心绞痛、瓣膜疾病、心律失常或心力衰竭） 的妇女。 对米索前列醇或其他前列腺素过敏或不耐受的妇女不应当使用米索前列醇。哮喘不是 禁忌症，因为米索前列醇是一种弱支气管扩张剂。 如果妇女无法或不愿意遵从医疗指示、希望迅速完成流产过程、无法随访访视或评估， 或由于语言和理解障碍而无法理解指示，则不适于进行药物流产。 需要哪些治疗前实验室检查？ 无论何种方法，在尝试人工流产前都需要确认妊娠。如果怀孕贫血，需要在术前评估 Hb 或血细胞比容。在美国 Rh 检查属于标准处理，必要时应予 RhD 免疫球蛋白。其他实 验室评估不是必需的，但根据地方和国家法规可能会需要。 使用药物流产的孕龄上限是多少？ 药物流产方案的孕龄上限根据药物类型、剂量和给药途径而有所不同。对孕龄较早的 妇女而言，所有方案的完全流产率都最高，在孕龄不超过 42 天的孕妇中在临床上是相似 的。在孕龄超过 49 天时，循证方案优于 FDA 批准的方案，医疗上优先选择