丙泊酚靶控输注的临床应用

丙泊酚靶控输注的临床应用 广西医科大学第一附属医院麻醉科(广西南宁，530021) 郝佳 刘敬臣 吸入麻醉药分压在肺泡和毛细血管平衡后，蒸发器设定值可成 比例的反映血浆和中枢神经系统作用位点的浓度，而且呼出气药物 浓度可通过监测仪测量和证实，确保药代学的准确性。最后，药物 浓度可用最低肺泡有效浓度标化。然而，静脉麻醉药输注速率不能 反映血药浓度，也无法实时测量血药浓度，因而药达到药代学精确 性是不可能的。即使可以实时测量血药浓度，麻醉药也并无类似于 MAC 的标准化参数，其药效学准确性也无从谈起。由于静脉麻醉药 的这一局限性，静脉麻醉药的使用受到限制，全凭静脉麻醉也受阻。 为了弥补静脉麻醉药使用中的这一缺陷，目标控制输注技术便应运 而生。Schwilden 以 BET 方案为基础，于 1983 年首次报告运用计算 机辅助指数衰减输注方式进行依托咪酯和阿芬太尼静脉麻醉 1。 1985 年 Alvis 在 BET 方案的基础上，报道了基于三室药代动力学模 型的目标药物浓度可调的 TCI 系统 2。1986 年，Maite 对 BET 方案 提出了质疑，其认为 BET 方案要求初始药量必须为 0，而且仅适用 于目标药物浓度固定的控制输注，当静脉输注给药一定时间后再调 整目标药物浓度时，由于体内药物的清除和再分布，外周室与中央 室之间的药物转运可对实际血药浓度产生影响。此后，Shafer 采用 药代动力学模型模拟实现了目标血药浓度随时可调的给药方案 3。 经过近二十年的发展，药代动力学模拟的 TCI 技术已渐成熟，这一 技术拓宽了静脉麻醉药的使用范围，增强了静脉麻醉药的可控性、 安全性。然而，TCI 技术本身的误差，药代学参数的匹配性，反馈 系统不完善等因素仍然是其临床应用中待解决的问题。本文就丙泊 酚靶控输注系统的原理、组成，及其临床应用进行综述。 1 TCI 技术的主要原理、组成及其影响因素 1.1 TCI 技术的主要原理 靶控输注(TCI)法是以药代学和药效学为 基础，用药代学编程，将计算机与输注泵连接，设定目标浓度或目 标效应后，由计算机控制输注泵不断改变药物输注速率以维持稳定 的血浆或效应室浓度的一种输注方法。靶控输注的主要理论依据包 括效应室浓度，效应室药物清除率常数(K e0)和持续输注半衰期 (Context time-sensitivity half time (CSHT) )。效应室是一种假想的空 间概念，是药物作用的靶部位，在研究静脉注药后血浆药物浓度与 其效应之间的关系时发现，有些药物的效应滞后于血药浓度，血药 浓度达峰值时，其效应并未达到高峰。因此，引出了效应室这一概 念，这对研究血药浓度药物效应之间的关系以及如何计算静脉给 药，都是非常重要的。以目前的技术水平，真正测量效应室浓度是 不可能的，也是没有意义的。麻醉药的效应室位于脑组织的一个区 域，但并不完全在脑组织，因此，即便静脉给药后某种组织药物达 峰时间与其效应一致，该组织也不一定就是效应室。K e0 是效应室药 物清除率常数，其与效应室药物清除半衰期 t1/2ke0 的关系为 t1/2ke0=ln2/ke0，由此可见，K e0 是影响药物在效应室和中央室之间平 衡的主要因素。K e0 越大的药物在血浆和效应室之间发生平衡的速度 越快；相反，K e0 越小的药物，发生平衡的速度越慢。因此，在选择 TCI 的药物时，以 Ke0 大而 t12k e0 小者为宜。Hughes 等 4通过计算 机模拟阐明了药代学终末消除半衰期临床应用的错误后，提出了持 续输注半衰期(CSHT)的概念，其意是指某种药物维持恒定的血浆浓 度输注不同时间后血浆浓度降低 50%所需的时间。不同药物的 CSHT 是不同的，对持续输注方式而言，应尽量选择没有时间依赖性 CSHT 增加的药物为宜，这充分体现出了 CSHT 在麻醉药物选择及 预测术后麻醉恢复时间的方面的重要性。 1.2 TCI 系统的组成 一个完整的 TCI 系统应由以下部分组成： 人群药代动力学参数，模拟药代动力学计算药物输注速率的计算 机，用于持续推注药物的输注泵，控制计算机与输注泵的连接 设备，可供输入病人数据及靶控浓度的用户界面，麻醉深度反 馈系统。经过多年的研究发展，集上述部件于一体的便携式丙泊酚 输注系统（Diprifusor）已研制成功，并在临床推广使用。其临床安 全性已得到证实，Diprifusor 的出现也使 TCI 的使用更加便捷。根据 有无血药浓度或麻醉深度反馈系统，可将 TCI 系统分为开环输注系 统和闭环输注系统。闭环输注系统可以根据系统反馈信息调控药物 的输注，从而达到麻醉用药个体化，提高麻醉质量 5。但当今大多 数的 TCI 系统均为开环输注系统，即没有真正的血药浓度和麻醉深 度监测，仅凭计算机模拟出的人群药代动力学模型进行麻醉药物的 计算输注，无输注反馈信息。虽然开环输注系统计算机模拟实验的 预期血药浓度不如实际实验的预期药物浓度稳定，但只要血药浓度 波动变化不大，对实际试验数据进行模拟分析是可行的。此外，由 于 TCI 技术的优势并不在于实测药物浓度与预期药物浓度绝对相等， 而在于实测药物浓度与预期药物浓度保持平行，可以根据临床实际 需要成比例地调节目标药物浓度。因此，一般认为，TCI 系统的偏 离度15%、绝对差30%，即可用于临床 3。 1.3 TCI 系统的影响因素 1.3.1 药代动力学参数对 TCI 系统的影响 目前 TCI 系统大多数采 用群体药代动力学参数作为控制静脉输注方案的基础。因此，模型 参数的选择及其具体个体的药代动力学特征的符合程度对 TCI 系统 的性能具有决定作用 6。但在药代动力学研究中，不同的研究者对 同一药物研究得出的参数可有很大差别。例如，七位研究者对丙泊 酚的 V1，K 10，K 12，K 21，K 13 及 K31 等参数得到了七种不同的结果。 若按不同作者提出的参数作为 TCI 系统的控制方案，必然产生不同 的控制效果。有学者在行 TCI 输注研究时发现，选用 Tackley 发表 的参数比单次静脉注射或持续静脉滴注得出的参数符合 TCI 的实际 情况 7。进一步研究发现，采用 Marsh8得出的参数可较其他作者得 出的参数产生更好的实际模拟结果，TCI 系统性能更好。给药计量 与给药速度明显影响药代动力学参数的估算。给药计量过小，血药 浓度过早地下降到药物检测灵敏度之下，得到的分布半衰期过短， 清除率偏大;而长时间持续输注丙泊酚进行镇静处理时，药物的分布 容积偏大，清除参数偏小。此外，药物的副作用可影响药代动力学 参数的估算。例如，高浓度丙泊酚可明显降低心排出量，导致肝血 流量减少以及肝脏对丙泊酚的摄取和清除速率降低，药物向外周室 分布的速度下降，导致药代动力学参数的改变。个体的生理状况对 药代动力学参数亦具有明显影响。例如，小儿丙泊酚的中央室分布 容积和系统清除率明显高于成年人；老年人丙泊酚的清除率低于成 年人；女性患者的丙泊酚清除率和分布容积高于男性患者。另外， 体重和组织成分对药代动力学参数的估算也可产生影响。与西方人 相比，相同体重中国人的中央室分布容积较小，而药物从中央室向 外周室的转运或清除较快。 1.3.2 血药浓度检测对 TCI 系统性能的影响 血药浓度检测是药代动 力学研究的必备方法，而血药浓度检测方法的精度和准确性是 TCI 系统获得高性能的前提。在检测丙泊酚需要浓度时，高效液相色谱 法的精度和准确性明显优于荧光分光光度法。标本采集的时间点对 估算药代动力学参数的质量可产生影响。例如单次静脉注射给药后 血药浓度迅速下降，如采样时间点间隔过长，所得出的药代动力学 参数对药物体内过程的描述欠佳。而过短的采样时间间隔得到较小 的中央室容积和较长的快速分布半衰期。采样过程长短对清除半衰 期和稳态分布容积也有较大影响。标本采集部位对参数的估算也有 影响。例如，同步检测发现，静脉血丙泊酚的浓度较动脉血低 0.6g/ml，其差值与时间呈负相关，与动脉血浓度呈正相关，所以动 脉血检测丙泊酚的血药浓度更为敏感。 1.3.3 影响 TCI 性能的其他因素 控制程序和输注泵的精度也是影响 TCI 性能的因素之一。随着计算机运算速度的不断提高，模拟计算 机的时间间隔从 15 秒 1 次提高到每秒 2 次，由软件造成的误差也极 为微小。相反，由于固有的机械惯性，输注泵的精度难以适应计算 机指令的增加。理论上计算机发出改变输注泵泵速指令的频率越快， 注射泵的误差就越大。因此，TCI 系统中计算机对泵速控制指令的 频率设置应当充分考虑输注泵的反应速度及精度。此外，控制程序 必须考虑计算机与输注泵之间信号传递执行过程中的延迟等。机体 的血流动力学状况对 TCI 系统的性能亦可产生影响。例如，硬膜外 间隙阻滞可以阻断交感神经，导致外周血管扩张和组织血流量增加， 所以对丙泊酚的摄取也增加，使实测的血药浓度偏低；也可以由于 血管扩张导致中央室分布容积增大，导致实测的需要浓度偏低。但 文献中也有应用椎管内阻滞麻醉后进行 TCI 输注，所得到的参数稍 经修改也适用于全身麻醉，对丙泊酚的药代动力学特征似并无明显 影响。血药浓度本身可影响丙泊酚的药代动力学。高浓度丙泊酚对 肝脏血流的抑制作用较大，药物摄取和代谢降低，TCI 系统实测的 药物浓度可高于预期的药物浓度；相反，低浓度时对肝脏的血流抑 制作用较小，药物代谢率较高，TCI 系统实测的药物浓度低于预期 的药物浓度。此外，手术中大量失血或快速大量输液时，可因丢失 或稀释而使丙泊酚的血药浓度出现意想不到的降低，因此必须重新 设置丙泊酚的输注速率，方可抵消急性失血和容量置换造成的血药 浓度变化。 2 国人丙泊酚 TCI 系统的建立及其性能评价 郑宏等 9人运用非线性混合效应模型(NONMEM)软件对国人丙 泊酚靶控输注(TCI)群体药代动力学参数进行计算，并分析药代动力 学特点。其选择61例ASAI- II级的病人为研究对象，采用Tackley药代 动力学参数，恒定靶血浆药物浓度(3g/ml )变速输注60 min ，间断 采血90 min，共976个血标本，用气相色谱一质谱法测定丙泊酚的血 浆药物浓度。运用NONMEM 软件估算丙泊酚 TCI群体药代动力学参 数并分析药代动力学变化特点。最终得出国人异丙酚TCI输注的二室 开放型药代动力学模型，最终药代动力学K 10，K 12，K 21分别为 0.111，0.0645，0.023 min -1；V 1，V 2分别为0.205，0.404 L/kg； CLl，CL 2 分别为 22.76，l3.24ml/min/kg 。在最终模型的固体 效应参数中，体重影响V 1、CL 1，年龄影响K 21(年龄60岁，K 21为 0.023 min-1，年龄60岁，K 21为0.012min -1)，性别对参数无影响。最 终的回归模型的拟合程度良好，各个药代动力学参数都符合实际意 义，标准误、个体自身变异和个体间变异都在允许的误差范围之内。 该研究所得出的丙泊酚TCI药代动力学参数与Tackely等 10得出的参 数比较证实国人的中央室分布容积明显小于欧美人群，药物从中央 室向外周室转运和消除速率较快。连庆泉等 11对国内小儿丙泊酚靶 控输注系统参数进行了研究，得出了国内小儿丙泊酚靶控输注的参 数，并对该参数进行了临床评价。其对24位ASAI 级行择期手术的小 儿进行丙泊酚TCI输注麻醉，根据年龄，将上述患儿分为两组：A组 (3到 5岁) ， B组(5 到10 岁) ，每组12例，麻醉时应用其确立的药代动力 学参数，将丙泊酚TCI输注血浆靶浓度设定为3g/ml，同时伍用芬太 尼3g/kg,维库溴铵 0.1mg/kg。结果显示TCI输注期间A,B组的执行误 差中位数(MDPE)分别为 27%和26%，执行误差绝对值中位数 (MDAPE)分别为27% 和26%，分散度分别为-0.75%/h和-0.80%/h ，摆 动度分别为23%和24%。以上评价数据均在临床可接受范围内，该 实验所采用的TCI系统药代动力学参数均来自国内小儿的实验研究， 理论上更适合国内小儿TCI麻醉。何威 12等人利用内嵌 Marsh药代动 力学模型的Diprifusor泵用于国人丙泊酚靶控输注的诱导研究，其选 择20例ASAI -II级的无心、肺、肝、肾及代谢性和神经系统疾病成年 病人，排除过度肥胖及不能耐受该诱导方式者。诱导用药为：芬太 尼3g/kg、丙泊酚 TCI血浆目标浓度4g/kg，病人意识消失后，静注 维库溴铵0.1mg/kg。结果显示，病人诱导过程顺利、平稳，病人意 识消失快，插管反射轻微。于布为等 13 用内嵌 Marsh药代动力学参 数模型的Diprifusor 泵对高龄患者进行丙泊酚TCI麻醉时测得系统执 行误差(Performance error (PE) ) 为16.3%，PE的中位数( MDPE)为 9.7%， PE绝对值的中位数(MDAPE)为11.0% ,在临床可接受的范围内， 故可认为Diprifusor 用于国人的TCI输注是可行的。 综上所说，无论是采用国外的 TCI 系统药代动力学参数，还是 采用国内 TCI 系统的药代动力学参数进行国人麻醉，都能获得较理 想的麻醉效果。虽然丙泊酚 TCI 系统药效学结果受所选药代动力学 模型及参数的影响较大，但一般认为，TCI 系统的偏离度15%、 绝对差30%，都是可以为临床所接受的。目前国内使用的 TCI 输 注系统多为内嵌西方人群药代动力学的参数模型，国内生产的基于 国人药代动力学特点的 TCI 系统较少，而且系统参数偏差多较大， 输注泵的精确度欠佳，而参数偏差小的研究结果也并未被普遍认可 和应用，故现阶段临床应用的 TCI 输注系统还不能做到理论上的系 统药代动力学参数模型与国人的良好匹配，虽然上述研究中有些结 果能证明内嵌西方人药代动力学参数模型的 Diprifusor 泵用于国人 麻醉时同样能获得良好的效果，且系统评价也在临床可接受范围内， 但要做到药代动力学参数模型与患者的良好匹配，充分体现 TCI 输 注的效能，研究和规范国人的药代动力学参数是有必要的。 3 丙泊酚靶控输注的临床应用 3.1 丙泊酚TCI技术用于麻醉诱导及维持 丙泊酚作为一种静脉麻醉药其K e0 较大，从中央室向外周室的分 布速度很快。其输注较长时间后，药物仍然有从中央室向周边室再 分布的现象。丙泊酚代谢速率快，周边室较大。丙泊酚的再分布是 其血药浓度能够快速下降的主要原因。由于丙泊酚的上述特征，使 得其尤为适用于TCI输注。丙泊酚作为一种麻醉镇静用药，无镇痛及 肌松作用。因此，应用丙泊酚进行静脉麻醉诱导时长伍用阿片类镇 痛药及肌松药。 3.1.1 短效镇痛药在丙泊酚靶控输注中的应用 阿芬太尼及瑞芬太尼 等短效镇痛药，具有起效快，半衰期短，时间相关半衰期与连续输 注时间长短无关等特点。上述短效镇痛药与丙泊酚合用，两者之间 可产生协同作用，使各自用量减少，降低不良反应的发生。Lee等 14 对丙泊酚引起的注射部位疼痛进行了一项随机双盲研究，其选择128 位行择期手术的患者为研究对象，将病人随机分为4组：安慰剂组、 瑞芬太尼效应室浓度分别为为2ng/ml(R 2组)、4ng/ml(R 4组)及 6ng/ml(R6组)的3个组。在进行丙泊酚TCI输注前，分别对4组病人以 TCI方式输注安慰剂及不同效应室浓度的瑞芬太尼，当瑞芬太尼的实 际效应室浓度达到预设靶浓度后，开始进行丙泊酚TCI输注。结果显 示，R 4和R 6组中病人的丙泊酚注射疼痛发生率较安慰剂组和R 2组降 低，R 4和R 6组中发生疼痛的病人的疼痛程度也较安慰剂组和R 2组轻， 而R 4和 R6组的结果无差别。该研究指出，瑞芬太尼复合丙泊酚靶控 输注可以预防丙泊酚引起的注射部位疼痛，当瑞芬太尼效应是浓度 达到4ng/ml时，对预防丙泊酚引起的注射部位疼痛效果较理想。此 外，Moerman等 15对瑞芬太尼的临床给药方式进行了研究，其以行 结肠镜检查的病人为研究对象，将病人随机分为3组(安慰剂组，瑞 芬太尼持续输注组(MCI组)，瑞芬太尼靶控输注组(TCI组) ) ，3组 病人均以丙泊酚靶控输注镇静，保留自主呼吸，待病人意识消失后， 分别给予安慰剂，瑞芬太尼持续和靶控输注。结果显示，安慰剂组 病人多会发生体动及呛咳，而瑞芬太尼输注组体动及呛咳发生率低。 MCI组与 TCI组相比，达到相同镇静效果所需丙泊酚的剂量TCI组低 于MCI 组，且TCI组发生呼吸抑制的几率低于MCI组。Wang等 16研 究发现瑞芬太尼的使用不会影响丙泊酚靶控输注时的预设靶浓度。 Mertens等 17的研究表明用于瑞芬太尼靶控输注的药代动力学参数的 偏斜度和精确度是可以为临床接受的，靶控输注瑞芬太尼在临床上 是可行的。上述研究表明，短效镇痛药适用于靶控输注，与丙泊酚 复合使用时可以达到良好的麻醉效果。 3.1.2 靶控输注技术在麻醉诱导过程的应用 周慧珍等 18对丙泊酚复 合瑞芬太尼靶控输注麻醉及丙泊酚复合芬太尼靶控输注麻醉效果进 行了比较研究,其选择40例ASAI- II级的病人，所有病人均无明显肝、 肾功能异常,无高血压、冠心病病史。将病人随机分为2组: 丙泊酚 靶控输注复合瑞芬太尼组(PR)和丙泊酚靶控输注复合芬太尼组(PF) ,两 组均20例,均不给术前药,两组病人年龄、性别、体重、手术时间及 手术方式差异无统计学意义,具有可比性。两组病人均用咪唑安定 0.04mg/kg,维库溴铵0. 1mg/kg,PR组以瑞芬太尼血浆靶浓度4ng/ml， 丙泊酚血浆靶浓4g/ml进行TCI诱导，PF 组用芬太尼3g/kg静注，丙 泊酚血浆靶控浓度4g/ml进行靶控输注。结果显示PR 组插管前后 MAP变化不明显,而PF组MAP 明显升高,两组比较P0.01。PR组诱 导后各个时间点HR均低于基础值,而PF组在插管时及术中 HR均升高,应 激反应较大,两组差异具有统计学意义。Macquaire等 19对44位 ASAIII级接受心脏手术的病人进行丙泊酚靶控输注诱导，结果显示， 诱导过程平稳，血流动力学稳定。易杰等 20对无肌松药下丙泊酚复 合瑞芬太尼靶控输注诱导病人气管插管的可行性进行了研究，其研 究对象为28例ASAI -II级的择期手术病人，诱导前均给予咪达唑仑 0.03mg/kg,以丙泊酚和瑞芬太尼效应室浓度3g/ml 和4ng/ml 进行麻醉 诱导。检测诱导及插管前后血压，心率及脑电双频指数(BIS)的变化。 结果显示与诱导前比较，诱导后血压、HR降低；与插管前即刻比较， 插管后即刻HR增快，而插管后即刻及插管后1 min血压均升高 (P 0.01)，插管前后即刻BIS值比较差异无统计学意义( P0.05)；插 管后BIS值均保持在 40左右。所有病人插管均一次成功，术后随访病 人均无咽部不适，无插管过程知晓。可见，在无肌松药下以效应室 靶浓度TCI瑞芬太尼4 ng/ml 复合丙泊酚3g/m1 麻醉诱导病人插管时 可提供良好的气管插管条件。Cafiero等 21对肢端肥大者应用 丙泊酚 复合瑞芬太尼靶控诱导进行清醒镇静插管也证实了无肌松药下丙泊 酚复合瑞芬太尼诱导插管的可行性。丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注 诱导可以减少丙泊酚的诱导用量，降低诱导过程严重低血压的发生 率。多项研究结果表明，丙泊酚复合瑞芬太尼TCI诱导过程中病人血 流动力学平稳，应激反应小,该诱导方式的可控性和安全性优于传统 手工控制静脉诱导。 3.1.3 靶控输注技术在麻醉维持中的应用 当今靶控输注法已迈入静 脉麻醉药“挥发器”的 时代 22,在临床麻醉维持中的可控性和安全 性已得到证实。Colla等 23对丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注麻醉的研 究表明，丙泊酚复合瑞芬太尼在麻醉维持过程中病人麻醉效果满意， 血流动力学稳定。关雷等 24对老年人进行丙泊酚 TCI麻醉，也证实 了靶控输注在麻醉维持过程中患者血流动力学的稳定性。Hong等 25 对丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注麻醉和七氟烷复合N 2O吸入麻醉的 对比研究显示，两种麻醉方式用于麻醉维持效果相似，均能达到满 意效果，而靶控输注能预测患者苏醒时间，且无环境污染。 3.2 丙泊酚靶控输注用于病人自控镇静 病人自控镇静技术已经有近 20 年的临床应用历史，TCI 技术出 现后，为病人自控镇静技术增添了一条新的给药途径 26。病人自控 镇静使病人主动参与镇静治疗，达到自我镇静的满意深度，克服不 同病人药代学和药效学的个体差异 27。Mandel 等 28进行了一项随机 双盲对照研究，其对咪达唑仑复合芬太尼病人自控镇静和丙泊酚复 合瑞芬太尼病人自控镇静进行了对照研究，结果显示丙泊酚复合瑞 芬太尼用于病人自控镇静和咪达唑仑复合芬太尼用于病人自控镇静 所需的镇静时间分别为 3.41.3 和 7.63.6min，苏醒时间分别为 9.24.0min 和 36.45.3min，Mandel 等认为丙泊酚复合瑞芬太尼较咪 达唑仑复合芬太尼更适合用于病人自控镇静。 Rodrigo 等 29对传统 的丙泊酚病人自控镇静输注方式和以 TCI 为基础的病人自控输注方 式进行了对比研究，结果显示，两种给药方式均能获得良好的镇静 效果，但以 TCI 为基础的自控镇静输注方式对病人血流动力学影响 小，过度镇静的发生率低，易为患者接受。Chapman 30及 Anderson31等人分别对一些其他的 TCI 病人自控镇静输注系统进行 了研究，结果均表明 TCI 病人自控镇静输注系统具有良好的镇静效 果和安全性。 4 异丙酚靶控输注后对病人意识及认知功能的影响 任何麻醉操作均可引起患者术后意识和认知功能障碍，老年患 者尤为突出。Hong 等 25 的研究表明，丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输 注麻醉与七氟烷吸入麻醉相比，病人术后意识恢复快，认知功能障 碍发生率低。张凤林等 32在 BIS 监测下，对丙泊酚 TCI 麻醉和丙泊 酚、异氟烷静吸复合麻醉进行了对比研究。其选择 40 例行择期腹腔 镜手术病人为研究对象，将病人随机分为丙泊酚 TCI 麻醉组和丙泊 酚、异氟烷静吸复合麻醉组，每组各 20 例病人，两组病人年龄、性 别、手术方式差异无统计学意义。麻醉前均让患者熟悉 5 张相似图 片中的 1 张，结果显示，丙泊酚 TCI 麻醉组中病人术后均能辨认术 前所认图片，而丙泊酚复合异氟烷静吸复合麻醉组中有 8 例患者不 能辨认出术前所认图片，故张凤林等人认为丙泊酚 TCI 麻醉较丙泊 酚、异氟烷静吸复合麻醉对患者术后认知功能影响小。丙泊酚靶控 输注具有良好的可控性，能够预测病人苏醒时间，对病人术后意识 恢复具有重要意义。 5 闭环异丙酚靶控输注系统的临床应用 血流动力学变化用于反映麻醉深度无特异性，而脑电双频指数 (BIS)和听觉诱发电位指数(AAI)能够较准确的反映麻醉深度，可用 于指导麻醉用药 33,34。BIS 与 AAI 作为反馈系统，用于闭环靶控输 注系统，对指导靶控输注具有重要价值。Ngai Liu 等 35在 BIS 指导 下，对开环和闭环丙用泊酚复合瑞芬太尼靶控输注麻醉进行了对比 研究。结果显示，闭环靶控输注能够更准确的调整麻醉深度，麻醉 过程病人血流动力学较开环 TCI 系统更加稳定，麻醉药量减少，术 后苏醒较快。Smet 等 36在对新型闭环靶控输注系统的研究中也证实 了闭环输注系统的上述特点。Agarwal 等 37对接受心脏手术的病人 进行闭环靶控输注麻醉，其发现该麻醉药物输注方式与手控输注相 比，闭环输注方式的麻醉效果，安全性和可控性等均优于手控输注。 闭环靶控输注系统将 TCI 系统的给药方式个体化，增加了 TCI 给药 的准确性，使 TCI 系统更加完善。虽然 BIS 和 AAI 在麻醉深度监测 中的可靠性已得到证实，但 BIS 和 AAI 的临床应用仍存在一定的局 限性。由于体动反应为脊髓水平介导，而 BIS 和 AAI 反映的是大脑 意识和镇静水平，故有学者认为 BIS 和 AAI 值不能衡量体动反应。 由于原始脑电图和 BIS 值之间有大约 30s 的滞后，所以 BIS 其实并 非一种真正意义上的实时监测手段。此外，对于有某些神经系统疾 病或神经创伤的病人，BIS 不能正确反映其意识及镇静水平。 Rodriguez 等 38的研究认为 BIS 的测量时间窗可能太长，而不能准确 反映麻醉诱导和苏醒时的快速变化状态。 6 TCI 全凭静脉麻醉与吸入麻醉的效果比较 传统吸入麻醉药刺激性较强，用于麻醉诱导时易引起呛咳、躁 动、呼吸道分泌物增多等不良反应，需辅用镇静药。七氟烷作为一 种新型吸入麻醉药，其刺激性小，麻醉效果好，适用于麻醉诱导和 维持。Hong 等 25对丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注的麻醉效果和七氟 烷复合 N2O 吸入的麻醉效果进行了研究，其选择了 42 例接受择期 乳腺肿物切除术的病人为研究对象，将病人随机分为 2 组，一组使 用丙泊酚复合瑞芬太尼进行 TCI 诱导及维持，另一组使用七氟烷和 50%N2O 进行麻醉诱导及维持。麻醉过程应用 BIS 监测麻醉深度。 结果显示，两种麻醉方式均能获得满意的麻醉效果，而丙泊酚复合 瑞芬太尼靶控输注组和七氟烷复合 N2O 组的诱导时间分别为 1.7min 和 2.9min，插管时间分别为 3.3min 和 5.7min，诱导期间发生呼吸抑 制的比率分别为 57.1%和 9.5%，心动过缓的比率分别为 23.8%和 0。可见，丙泊酚复合瑞芬太尼组的诱导时间和插管时间均较七氟烷 复合 N2O 组短，而发生呼吸抑制和心动过缓的几率较高。七氟烷复 合 N2O 吸入组和丙泊酚复合瑞芬太尼 TCI 组术后苏醒时间分别为 10.6min 和 3.7min，拔管时间分别为 11.8 和 4.0min，两组中发生术 后恶心的比率分别为 38.1%和 4.8%，发生呕吐的比率分别为 19.2% 和 0。可见，七氟烷复合 N2O 吸入组与丙泊酚复合瑞芬太尼 TCI 组 相比，术后苏醒时间和拔管时间均较长，且术后发生恶心、呕吐的 几率较高。Yazbeck-Karam 等 39对丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注的 麻醉维持和七氟烷麻醉维持进行的研究也表明，丙泊酚复合瑞芬太 尼靶控输注麻醉下，病人的苏醒时间短，术后恶心、呕吐的发生率 低。寿红艳等 40对小儿丙泊酚靶控输注麻醉与异氟醚麻醉进行的对 比研究同样证实了上述结果。丙泊酚靶控输注在麻醉诱导及维持中 均能获得良好的效果，可以避免吸入麻醉药诱导过程中对患者产生 的不良刺激，减少环境污染。降低患者术后吸入麻醉药所致的烦躁 及恶心、呕吐的发生率。丙泊酚靶控输注可以预测术后苏醒时间， 与短效麻醉药合用时术后苏醒时间短，优于吸入麻醉药。Kang 等 41 的一份前瞻性研究，其观察对比了丙泊酚复合瑞芬太尼 TCI 麻醉和 七氟烷吸入麻醉时的唾液分泌量。研究发现，丙泊酚复合瑞芬太尼 TCI 麻醉唾液分泌量高于七氟烷吸入麻醉。提示丙泊酚复合瑞芬太 尼 TCI 麻醉时较七氟烷吸入麻醉时更有必要应用抗胆碱能药物。 7 TCI 麻醉的性价比 Andreas 等 42的一份前瞻性研究对 BIS 监测下丙泊酚靶控输注 和手控输注进行了对比，其选择 40 例接受择期心脏除颤器植入术的 病人为研究对象，将病人随机分为 2 组，每组 20 例，两组病人年龄、 性别、体重、麻醉时间等差异无统计学意义。一组病人接受丙泊酚 TCI 诱导和维持(TCI 组 )，另一组病人接受丙泊酚手控输注诱导和维 持(MCI 组) 。TCI 组以丙泊酚血浆靶浓度 3g/ml，瑞芬太尼 1g/kg/min 行丙泊酚 TCI 诱导，术中以丙泊酚血浆靶浓度 2.5- 3.5g/ml,瑞芬太尼 0.3g/kg/min 维持，保持 BIS 值65；MCI 组以 丙泊酚 0.7-1.0mg/kg，瑞芬太尼 1g/kg/min 行手控诱导，术中以丙 泊酚 3.0-4.0mg/kg/h，瑞芬太尼 0.3g/kg/min 维持，保持 BIS 值 65。结果显示，TCI 组病人麻醉过程中血流动力学较 MCI 组病人 稳定，而 TCI 组和 MCI 组 20 例病人丙泊酚总用量分别为 18858mg 和 12171mg。可见，丙泊酚靶控输注较手控输注效果理想，但靶控 输注用量较大，费用较高。Stefan 等 43对丙泊酚靶控输注麻醉、异 氟烷吸入麻醉和丙泊酚持续输注麻醉的麻醉效果和费用进行了研究， 其选择 60 例 ASAI-II 级行择期腹腔镜胆囊切除术的病人为研究对象， 将病人随机分为 3 组，每组 20 例病人，3 组病人年龄、性别、体重、 ASA 分级、手术时间等差异无统计学意义。其中 1 组以丙泊酚血浆 靶浓度 4-6g/ml，瑞芬太尼 1g/kg 诱导，术中以丙泊酚血浆靶浓度 2.5-5g/ml，瑞芬太尼 0.25-0.5g/kg/min 维持；2 组以硫喷妥钠 5mg/kg，芬太尼 2-3g/kg 诱导，术中以 0.5%-1.5%的异氟烷和 60% 的 N2O 维持；3 组以丙泊酚 2 mg/kg，芬太尼 2-3g/kg 诱导，术中持 续输注丙泊酚维持。结果显示，2 组拔管时间较 1、3 组长，1 组 PACU 停留时间短于 3 组，术后呕吐发生率 1 组较 2、3 组低，而术 后镇痛药用量 1 组较 2、3 组高。1 组麻醉过程丙泊酚平均用量为 88.923.9ml，瑞芬太尼平均用量为 3.591.14mg；2 组麻醉过程异氟 烷总用量为 345ml，芬太尼平均用量为 0.390.10mg，3 组丙泊酚平 均用量为 83.430.6ml，芬太尼平均用量为 0.350.10mg。Stefan 以 其医院药品单价计算每组上述药物总费用可知，1 组总费用为 1112.65，2 组总费用为355.42，3 组总费用为590.41，可见丙 泊酚复合瑞芬太尼靶控输注麻醉的药品费用远高于吸入麻醉和传统 丙泊酚复合芬太尼麻醉。闭环靶控输注可以减少静脉麻醉药的用量， 但其成本仍然较传统静脉麻醉和吸入麻醉高。此外，TCI 系统设备 的管理和使用费用，静脉麻醉药的使用浪费现象均加了麻醉用药费 用。虽然靶控输注费用较高，但其给药准确，术后苏醒快，无环境 污染等特点是传统静脉麻醉和吸入麻醉所不能达到的。 8 小结 靶控输注系统的出现，是静脉麻醉药输注方式的一次革命。经 过二十余年的发展和不断完善，靶控输注麻醉已经成为一种方便、 安全、可控性强、效果良好的静脉麻醉方式。TCI 系统药代动力学 参数模型的完善，以及计算机、输注泵等硬件设备的发展，使 TCI 的临床应用范围扩大，临床安全性和给药精确性提高。随着瑞芬太 尼等短效镇痛药投入临床使用，丙泊酚靶控输注全凭静脉麻醉的效 果得到了进一步完善。丙泊酚复合短效麻醉药靶控输注用于麻醉的 诱导、维持，以及病人自控镇静、镇痛等方面，都体现出了 TCI 麻 醉技术独特的优越性。以 BIS，AAI 等麻醉深度检测技术为反馈信 息的闭环靶控输注系统近年也已用于临床，使 TCI 系统给药个体化， 对麻醉的调控更加精确。然而，BIS、AAI 等反馈系统的应用局限性 限制了闭环 TCI 技术的发展。靶控输注系统设备及全凭静脉用药费 用均较高，这也是限制靶控输注技术临床普及的一大障碍。未来 TCI 系统的发展应该进一步完善闭环输注系统，增加闭环输注系统 参数与病人的匹配性和反馈系统的应用范围，降低 TCI 系统设备和 静脉麻醉用药的成本。 参考文献 1. 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