慢性心力衰竭急性失代偿期需要停用β受体阻滞剂吗

第57章 慢性心力衰竭急性失代偿期需要停用受体阻滞剂吗? B-CONVINCED研究 在过去的10 年中,心力衰竭的治疗概念有了根本性的转变,就是从短期的、血流动 力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略,目的是有利于改变衰竭心脏的生物学性质。 受体阻滞剂（-RB）成功地应用于慢性心力衰竭的治疗,从心力衰竭的禁忌证转而成 为常规治疗的一部分,正是上述治疗概念发生根本性转变的范例。经过20 多年的临床研 究, -RB在慢性心力衰竭(CHF) 治疗中的地位已获得充分肯定。各种CHF 治疗指南陆 续将其列为心功能稳定时CHF 治疗的一线用药。但因为缺乏相关研究，急性失代偿期心 力衰竭患者住院期间，是否应停用-RB一直是一个存在争论但又期待解决的，重要的 临床问题。 一、- RB应用于心力衰竭治疗的历史及循证医学证据 - RB是一很强的负性肌力药,以往一直被禁用于心力衰竭治疗。1975 年,瑞典哥 德堡大学的医生Waagstein F等人开创应用- RB治疗充血性HF大样本临床研究的先例。 Waagstein 应用美托洛尔治疗扩张性心肌病伴HF的患者。为期1218个月的多中心临床 试验结果显示,治疗组需做心脏移植的病例数低于对照组,整体指标提示心功能改善的病 例数多于对照组。此后的20多年间,大规模、前瞻性临床试验也均得出结果,包括以下几 点。 1.美托洛尔控释剂/缓释剂干预充血性HF试验(metoprolol CR/XL randonmized intervention trial in heart failure，MERIT HF,1999) 是迄今为止最大的试验, 共入选3991例缺血性或非缺血性心肌病、NYHA心功能 级患者,平均随访18 个月。 应用1日1次的美托洛尔缓释片,平均剂量159 mg/d ；最大剂量200mg/d (64 %患者)。由 于美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低34 %( P = 0.006) 而提前结束。此外,心血管死 亡率降低38 %( P = 0.000 03) ；心力衰竭引起的死亡降低49 % ( P = 0.0023)；特别 是猝死亦有明显的下降(41 % , P= 0.0002) 。亚组分析 :795 例左心室射血分数(LVEF) 1个月； 因急性心力衰竭并肺水肿入院（呼吸困难，肺部湿啰音或肺水肿的影像学证据，在入组 时或急性心力衰竭发作时的某一时期呼吸频率24次/分）；入院前12个月曾行相关检查， LVEF1200pg/ml ，3个月的再住院率40%，由于-RB 的副作用在重度心衰的患者中更容易出现，因此该研究表明：在已经稳定应用-RB治 疗的心衰急性失代偿期人群中，继续使用-RB具有良好的安全性和耐受性。同时，维 持治疗组在3个月时拥有较高的-RB处方率。 三、试验的启示 在慢性收缩性心力衰竭的治疗过程中，首次应用-RB或在剂量增加时可能因为- RB的负性肌力作用而使临床症状恶化，心输出量降低，BNP上升，甚至可能诱发心力衰 竭失代偿。当患者需要使用正性肌力药物时，-RB有可能影响多巴胺的效力。因此尽 管-RB在慢性心力衰竭治疗中的地位已经确定，但由于缺乏临床证据，以及临床医师 对于这一治疗的安全性和有效性的不确定，因此对HF急性失代偿期是否应继续或停用 -RB治疗一直存在争议。 B-CONVINCED研究由于是开放性研究且基于样本量的限制，没有检测到硬终点包括3 个月时的死亡或再住院在两组中的区别，因而不足以说明长期的临床获益继续应用- RB治疗优于中断治疗。但是一些间接的已存在的证据强烈地支持这一观点，所有已发表 的回顾性研究，不论来自随机试验还是注册研究，都一致表明在急性心衰住院期间不中 断-RB治疗，临床转归会更好。来自OPTIME-CHF（(Outcomes of the Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure)） 的回顾性分析资料显示在212例因急性心力衰竭住院服用-RB的患者中，47例住院后停 药的患者预后不良。对入选FIRST (Flolan International Randomized Survival Trial)研究的患者进行的回顾性分析显示因心力衰竭住院的患者中，继续服用-RB不 增加患者的风险。ESCAPE (Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization)研究显示在心衰住院且服用-RB的432例患者中 坚持服用-RB的268例患者住院时间缩短，6个月的死亡率减低。多因素分析显示继续 治疗是较低的死亡率的独立的预测因素。COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial)研究中，3029例因非致死性心力衰竭住院的患者中752例患者正在接受研究用- RB治疗，在这中间，529例（70%）患者继续服用原剂量治疗，162例（22%）降低使用剂 量，61例（8%）中断-RB治疗。结果显示相比较于继续服药组，中断-RB治疗或降低 剂量组的死亡风险均增高。2008年发表在JACC杂志上的一篇来自OPTIMIZE-HF注册研究 的分析得出相似的结果。OPTIMIZE-HF目前为止探讨真实世界中，因急性心力衰竭住院， 有关-RB治疗策略最大的研究。该研究对2373例因心衰住院且出院时有应用-RB治疗 指征的患者进行了进一步的统计分析。其中，1350患者（56.9%）继续服用-RB治疗， 79（3.3%）患者中断-RB治疗，632例（26.6%）适合应用-RB治疗并在住院期间开始 使用-RB治疗，303（12.8%）有-RB治疗指征但未应用。对4组患者6090天的随访 分析显示，继续治疗组，出院后死亡风险减低，而中断-RB治疗死亡风险增加（24.4% vs 8.7%）。同时继续服药组出院后-RB治疗有很好的耐受性,并不增加早期再住院的 风险。 在OPTIMIZE-HF研究中，因心衰住院但中断-RB治疗的患者临床预后差于从未使用 -RB治疗的患者，这一结果考虑可能与突然中断-RB治疗导致的缺血、高血压、室性 心律失常有关，突然中断-RB治疗在个别患者中还可诱发心肌梗死。 在现实社会中，尽管-RB治疗的重要性日趋收到人们重视，-RB的应用仍远未 达到预期的程度,临床医生对应用中的一些顾虑挥之不去。仍有相当一部分适合应用 -RB治疗的心衰患者没有接受该项治疗，特别是在一些高危死亡风险，更能从-RB 治疗中获益的人群中处方量反而最低。基于出院时的药物处方是药物治疗长期依从性 的最强的预测因子，在心衰住院期间在不是绝对必须的情况下停用有循证医学证据的 心衰药物会使治疗率及长期的临床后果恶化。一旦在住院期间终止-RB治疗，相当比 例的患者出院后未再重新开始-RB治疗。在B-CONVINCED研究中，尽管参与研究的医 院都非常重视长期应用-RB的重要性，而且29%中断-RB的患者在出院前再次开始服 用。3个月后，在住 院期间中断服用-RB的这组患者中，接受-RB的人数仍要少于持续用药组（90% vs 76%）。在OPTIMIZE-HF 研究中住院期间中断-RB治疗的患者，在随后的60-90天的 随访期间，只有56.5%重新开始-RB治疗。而尽管有应用-RB治疗的指征，但不论住 院前还是出院时都未给予-RB治疗的这组人群，在随后的6090天的随访中，仅仅 23.9%的患者开始使用-RB治疗。而住院期间中断-RB治疗的患者不良预后可能与这 部分人群出院后较少接受-RB治疗有关。 此外在OPTIMIZE-HF试验中，继续治疗组及中断治疗组不论从入院时的基本生命 体征，体格检查结果还是实验室检查结果均无差异，因而决定是否继续还是中断-RB 治疗依赖于临床医师的经验和决策。这也间接的反应了部分临床医师对于慢性心衰急 性失代偿期是否继续应用-RB存在顾虑。因此通过更多的循证医学证据明确-RB治 疗在急性心力衰竭中的有益作用及良好耐受性，增加临床医生对-RB治疗的信心有着 重要的临床意义。 基于以上的研究，已经使用稳定剂量的-RB治疗的慢性收缩性心力衰竭